礼进生物:王结义和他的免疫受体激动剂攻坚构想 | 江湖

施樱子 研发客 2018-08-06




撰文 | 施樱子

Shi.Yingzi@PharmaDJ.com


总第631期

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谈到肿瘤免疫,经常会听到 “踩刹车”和“加油门”这两个词,理想状态是既能松开免疫系统的刹车,又能刺激免疫细胞产生更大的杀伤力。随着PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的出现,刹车已经松开,然而安全有效的加油门办法却迟迟没有出现。


因为,“加油门”需要使用激动剂。受体激动剂不只要求抗体与受体有特异亲和力,还要求二者在结合之后能产生激动作用,而且这个激动的程度包括空间和时间又要恰到好处。从事抗体药研发的科学家深知这类药物开发之艰难,已经上市的抗肿瘤药物几乎清一色的都是抑制剂,抑制剂只要能与受体结合就算成功了大半,而这对于激动剂而言只是第一步。


目前肿瘤免疫受体激动剂还没有产品获批上市,全球主要有两类公司在参与产品研发。其中一类是跨国制药巨头,如辉瑞和百时美施贵宝,这类公司很早就选择在肿瘤免疫领域全面布局,它们已经在激动剂的研发上投入了大量的时间和金钱,但暂时还没有取得突破,进展最快的产品也才刚刚完成I期临床研究;另一类则是小型生物技术创新公司,它们有意避开PD-1抑制剂的竞争红海,希望能从激动剂上另辟蹊径。


而王结义博士创立的礼进生物,也在从事肿瘤免疫受体激动剂的开发,而且礼进的战略布局是基于这两者之间有机组合。


用看似普通的抗体挑战世界难题

礼进的产品线上有两个抗体,分别是CD40和CD137激动剂。理论上它们可以激活多种免疫细胞上的通路,增强免疫细胞的数量及对肿瘤的杀伤能力,在CAR-T细胞疗法中就将CD-137作为共刺激分子,用于提高T细胞的扩增能力,延缓T细胞凋亡时间。


激动剂需要把受体聚集起来,这样才能激活信号通路,实现信号传导。王结义给抗体引发受体聚集的过程取了一个形象的名字叫“交联”,每一个IgG抗体的Fab端都有两条手臂,这两条手臂可以和两个不同的受体联结,一旦抗体之间的联结存在交叉,受体就会聚集,激动作用也就形成,因此王结义也给具有这样作用的抗体取名“交联抗体”,礼进的目标即打造“交联抗体研发平台”。


王结义的办公室里挂着一张他特别喜欢的真实的 IgG抗体电镜照片。


一般起抑制作用的抗体只要考虑Fab端是否能与受体顺利联结以阻断配体结合,但作为激动剂还要考虑抗体的Fc端与其受体联结产生的作用。“Fc端与不同的受体联结都可能会影响到Fab端激动作用,很多激动剂在体内体外的活性表现差异很大,其中一个很重要的原因就是受到Fc端在体内与受体结合后对抗体整个分子活性的影响。”王结义说。


ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)现象就是抗体Fc端与受体结合后发挥作用的一个例子,Fc端的受体通常在免疫细胞上,具有ADCC作用的一个抗体同时和肿瘤细胞以及免疫细胞上的受体结合,直接就能激活免疫细胞杀死肿瘤细胞,这个现象在CD20、Her2、EGFR抗体的使用中都有发现。


但如果一个抗体Fab端结合的受体本身就在免疫细胞表面,那么此时Fc端就显得多余甚至是妨碍,“PD-1 抗体就是一个很好的例子,已上市药物采用了无ADCC功能的Fc。对于激动剂抗体,怎样利用Fc功能就更加复杂。”王结义说。


对此,他思考过两个不同的解决方案。


其中一个办法是做双特异性抗体,这个办法从理论上可行,但是在实际研发和生产中会遇到很大的挑战。普通的IgG抗体,成药性及目前的生产技术已经相对成熟,不论是在产量还是质量上都有保证,另外其亲和力(affinity)、在体内的半衰期等问题都有很多过去的研究经验可以参考。“如果要研发新型双特异性抗体,增加的工作量绝不只是翻倍,研发过程需要攻克很多难题,在生产技术上也没有保证”,王结义在雅培、艾伯维等大公司做了十几年抗体药物研发,成功开发过双抗、ADC药物这些不同寻常的抗体结构,十分清楚研发新的抗体结构是一个巨大的挑战,他否定了这个思路,决定仍然使用正常的IgG抗体结构。


但他还是想到了一个很巧妙的办法,将礼进的抗体激动剂设计为需要依赖“Fc端与FcγR2b受体结合”才能发挥作用的抗体类型。FcγR2b受体是Fc受体的一种特殊类型,在人和老鼠体内都有分布。抗体的Fc端一旦与FcγR2b受体结合,其Fab端与免疫靶点结合产生的“交联”作用就会改变,发挥增强的激动作用,同时因为肿瘤组织及周围引流淋巴结有更多肿瘤相关炎性细胞的存在,FcγR2b受体在肿瘤细胞周围有更多聚集。


因此,这样的“交联抗体”激动剂就具有了更高的组织选择性,在肿瘤微环境中抗体才能产生明显的激动作用,而在身体正常组织部位,作用能力会保持在低水平,这样就能提高治疗的安全窗,同时这个办法也使得IgG抗体的完整结构得以保留,以充分利用现有生产技术平台优势。目前正在开展临床研究的CD40和CD137激动剂,有的副作用都还比较明显,有些活性不够。 降低副作用的一个方法是降低使用剂量,但王结义认为对Fc端进行改造结合Fab有效筛选可能会是研发有治疗应用前景的肿瘤免疫受体激动剂更好的方法。


目前礼进已经完成了这两个抗体候选分子的筛选和主要临床前研究工作,开始与勃林格殷格翰合作进行抗体药物的生产,计划在明年申报临床,开始I期临床研究,他还乐观预测后年拿到I期数据如果不错的话,世界药企巨头包括他的老东家很有可能会主动找上门来参与礼进产品后期临床的合作开发。


蓝海战术不忘布局红海

王结义是2016年创立礼进生物的,那时候不论是国外还是国内,PD-1的研发都已经是一片红海,做出一个PD-1分子容易,但是没有投资人愿意支持礼进这样的公司继续进行PD-1抑制剂的后期开发,小公司的产品已经很难在临床开发和市场上取得优势。


王结义知道礼进可能在激动剂开发这片蓝海中才能发挥自己所长,找到公司的立足之地,但他也不是一回国就一头扎进成药率低、研发难度大的抗体激动剂开发项目,早期他还是做了一个PD-1抑制剂分子,而且他用这个PD-1分子做了两件事。


第一件事是为公司找来了一笔资金。当时国内一些资金实力雄厚的大公司仍然在寻找合适的PD-1分子进行后期开发的机会,王结义凭借着他过去在抗体药物研究中的丰富经验,在很短的时间内依靠CRO帮助,就做出了一个活性高、生产工艺、质量可靠的PD-1分子,并以超过5000万人民币的价格将中国权益转让给了上市公司安科生物,其中2000万的首付款成为了礼进研发项目的宝贵资金。


礼进还从晨兴创投那里获得了500万美元的A轮融资,最近又获得了通和毓承资本领投的3000万美元B轮融资。对于礼进来说获得融资很不容易,尤其是在公司成立的早期,礼进的项目是在向全球难题发起挑战,没有成功的案例,而且公司开始除了想法以外没有任何产品,只有极少数投资人愿意投钱,所以早期通过出售PD-1抑制剂为礼进带来的2000万资金和晨兴创投的500万美元投资意义重大。王结义也对敢于早期就参与创新项目及公司融资的投资人和基金表示极大的欣赏和感激。


第二件事是为礼进产品线上的激动剂预留了PD-1联合用药方案的候选对象,有机会尝试“松开刹车”的同时“踩油门”。王结义很有前瞻性地保留了礼进今后利用这个PD-1分子开发联合用药的全球权利,辉瑞的CD137在I期临床研究中也进行了与PD-1联合用药的研究,王结义也将此列入了产品的早期开发计划,他准备开展中美双报,在产品完成剂量爬坡试验以后就开始进行I期拓展研究,并尝试CD40、CD137激动剂与PD-1抑制剂联合的用药方案。“联合用药是未来肿瘤治疗的趋势,而且我们的这些创新抗体分子在作用机理上也刚好互补”,王结义还顺带调侃道:“有PD-1参与的临床研究估计患者入组也会更容易。”


现在PD-1似乎已经成为联合用药方案中的标配,IDO抑制剂、PI3K抑制剂等都在寻找与PD-1的合作,如果礼进当时没有留这一手,要想联用时寻找合适的PD-1抑制剂分子并不容易,大公司的合作伙伴已是络绎不绝。


安科生物在PD-1抑制剂的研究上也是进展顺利,最近也在进行产品的临床申报,可以说这个时间凑得刚刚好。王结义的早期设计让礼进有机会立足蓝海兼顾红海,这个优势可以一直延续到产品上市。


中国加入ICH也给礼进这样从事前沿药物研发的公司带来了好消息。礼进的产品在全球市场都具有开发价值,但在中国同意接受境外数据之前,采用中美双报的公司,其产品的爬坡试验等在两个国家都需要重复进行。“按照现在接受境外数据的方案,礼进就可以在审批速度快的国家先开始爬坡试验,之后的I期拓展研究再根据中美两国患者人群的差异设计不同适应症的研究方案,这样既能减少重复研究的时间资源浪费,又能最大程度利用两边的患者资源,加快研发速度。”王结义说自己听到可以接受境外数据当时是相当兴奋。


礼进还可能成为其他中国药品法规和ICH接轨的受益者。目前最令中国抗体研发公司头疼的一件事是,临床研究之前要递交三批样品给中检院进行检测,在美国通常是按照事先设计的生产工艺在非GMP的车间先生产一批,然后就可以在GMP车间生产用于临床研究的样本了,如果这个法规也能在近期改革,礼进可能会成为最早受益的一批公司。


现在礼进仍然只有8名员工,公司成立后的这两年,王结义把研发的大部分工作都外包给了CRO公司,他深信只要有好想法、公司能融到钱,就能不断把新药研发进行下去。


在王结义的脑海中,肿瘤微环境就像一个万花筒,抗体的三条手臂在体内与细胞之间不断变换着联结方式,产生各种各样奇妙的效应,采访中几乎每过一段时间他就会想到一个抗体的改造案例和新的改造方法,而公司扩大团队和打算建一个抗体生产基地这样的事情只是被他轻描淡写地带过了。



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