除了肿瘤,PD-1/L1抑制剂还在开发哪些适应症?| 光影

施樱子 研发客 2019-01-25



PD-1/L1抑制剂已然成为药品中的“基本款”,众多联合用药及企业合作围绕其展开。近期还有一个跨界合作出现,康宁杰瑞宣布将KN035(在研PD-L1抑制剂)授权给歌礼制药用于乙型肝炎及其他病毒性疾病治疗的研究。

 

回溯肿瘤免疫的原理,PD-1/L1抑制剂治疗乙肝这一尝试不算过于脑洞大开。外源性病原体(如细菌、病毒)、异常体细胞(不仅限于癌细胞)也可能利用PD1/L1过度表达来抑制免疫细胞正常行为,逃避免疫检查,因此PD-1/L1抑制剂存在拓展肿瘤以外适应症的可能。

 

全球已有多个研究机构涉足这类课题探索。以“PD-1”为关键词在Clinical Trial网站上检索PD-1/L1抑制剂相关临床研究,在获得的数百项结果中,可以发现少数几个早期研究的关注对象是非肿瘤患者,Nature等期刊上也能查找到类似研究报道,至少有以下几个非肿瘤适应症受到研究者关注。


疾病

研究阶段

艾滋病

早期临床研究(上市药品为干预措施)*

慢性乙肝

早期临床研究(上市药品为干预措施)**

鸟分枝杆菌感染性肺病

转化性临床研究(以人体样本为研究对象)*

脓毒血症

转化性临床研究(以人体样本为研究对象)*

子宫内膜异位症

转化性临床研究(以人体样本为研究对象)*

多发性硬化症

转化性临床研究(以人体样本为研究对象)**

哮喘

临床前研究(以动物样本为研究对象)**

注:*数据来源Clinical Trial网站,**其他期刊文献     来源|研发客 



外源性感染性疾病

对于病毒和细菌导致的严重疾病,目前都有PD-1/L1抑制剂相关临床研究在Clinical Trial上注册。

 

  • 艾滋病

虽然艾滋病治疗药物不断更新换代,仍然无法彻底清除患者体内病毒,但多年前的科学研究即发现HIV患者调节性T细胞表面的PD-1表达量高于正常细胞,且表达量与患者体内的病毒载量及CD4+T细胞数量密切相关,因此PD-1抑制剂问世之初就有人提出尝试将其作为艾滋病治疗的新方法。

 

巧合的是,由于免疫力低下,HIV感染者患肿瘤的概率高于其他人群,因此在设立专门的艾滋病临床研究项目之前,就有HIV感染者因为肿瘤接受PD-1/L1抑制剂治疗,提前让研究者观察到在治疗期间患者体内HIV病毒数量及免疫细胞的变化情况。

 

2017年来自法国的临床研究团队在Annals of oncology上报告了一个肺癌合并HIV感染的病例,该患者接受nivolumab治疗后,体内HIV病毒数量先升后降,HIV病毒存储库(reservoirs)减少,CD8+T细胞对HIV病毒的响应增加,这一系列反应与早期研究的猜想一致,给PD-1/L1抑制剂治愈HIV感染带来了希望。

 

目前美国国立卫生研究院临床中心针对HIV患者发起了一项临床研究,观察pembrolizumab用于HIV患者治疗的安全性,以及该药物能否提高CD4+T、CD8+T细胞计数及恢复其功能,该研究开始于2018年,准备先进行单剂量用药的安全性研究,为未来的剂量和有效性探索奠定基础。

 

  • 乙肝

乙肝与PD-1表达关系的研究也开始得比较早,2008年就有来自浙江大学附属第一医院的研究者在Molecular Immunology杂志上发表文章,提出PD-1/L1表达上调与慢性乙型肝炎患者HBV特异性T细胞功能障碍有关,如果阻断这一通路,可能恢复T细胞功能。后来又有台湾研究者的动物研究发现,在HBV持续存在的小鼠中,肝内CD8+T细胞的PD-1表达水平会上调,如果阻断PD-1/PD-L1相互作用,肝内T淋巴细胞产生的HBcAg特异性干扰素(IFN)-γ增加。

 

PD-1抑制剂的肝癌适应症已经获批,这类临床研究通常包括HBV感染的病人,之前的数据证明PD-1抑制剂在病毒性肝炎患者中使用是安全的,不会使疾病恶化。

 

2017在华盛顿召开的AASLD The Liver Meeting会议上,来自University of Auckland等学者报告了慢性乙型肝炎E抗原阴性患者对于抗PD-1治疗的应答情况,22名受试者接受nivolumab或nivolumab联用其他药物治疗后,有19名患者的乙肝表面抗原(HBsAg)曾下降趋势,有一例患者治疗12周时下降为0,(IFN)-γ显著升高,这样的结果与动物实验结果类似,也提示PD-1抑制剂在乙肝治疗中的意义,让患者HBsAg转阴一直是临床治疗的一个难题 。

 

暂时在Clinical Trial上还没有检索到用于产品注册的临床研究,也没有查到更多其他类型研究的结果报告,很期待未来歌礼与康宁杰瑞的合作研究能给出更深入的结果。

 

  • 脓毒血症

细菌感染引发的重症肺炎、脓毒血症等,则是医院ICU经常要面对的棘手问题,如今这方面也有相关探索正在进行。针对鸟分枝杆菌感染性肺病和脓毒血症(Septic),在Clinical Trial上可以检索到有临床研究测定这类病人免疫细胞PD-1/L1表达量变化,研究者分别来自台湾大学医院和上海长海医院,他们希望在研究中明确病人的PD-1/L1表达是否上调以及与疾病预后的关系,为下一步药物使用提供参考。

 

自身细胞或代谢异常

PD-1/L1表达或者结合异常,除癌症外,还被怀疑与人体自身细胞引起的多种疾病有关,如体内异常细胞不能清除,免疫系统失调等。

 

  • 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(endometriosis)简单来说是具有活性的子宫内膜脱逃到子宫以外区域,并且周期性生长及脱落出血,引起患者疼痛等不适的一种疾病。在正常人体内,这些易位的细胞应当能被免疫系统及时发现并清除,但在患者体内这些细胞却能在子宫外顺利生长、转移,研究者发现该疾病患者的免疫系统存在部分异常。

 

由于子宫内膜异位症的表现又与肿瘤免疫逃逸后的转移、生长有相似之处,科学家很自然地开始怀疑PD-1/L1是患者免疫系统宕机的始作俑者。Clinical Trial可以检索到Kanuni Sultan Suleyman Training and Research Hospital研究者发起了一项临床转化性研究……

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总第721期

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