那些新药开发失败留下的教训 | 年度回顾

程昊红 研发客 2019-02-01

 

 

2018年,FDA破纪录地批准59个新药上市,其中包括19个首创新药。看起来像是新药开发的丰收年,但一批关键临床研究的失败却似乎让业界印象更为深刻。

 

这些关键临床研究的失败对相应靶点药物的开发带来了不小的影响,从盛极一时的肿瘤免疫IDO,到屡战屡败、屡败屡战的阿尔茨海默病BACE,一片折戟沉沙。


临床研究失败在新药开发历程中并不罕见,有时这给一些过热急进的领域敲响谨慎的警钟,有时揭示一些疾病药物开发机理不清的困局。对这些失败的回顾与总结,让焦灼的回归理性,让挫败的找到重新出发的基点。



IDO的前车之鉴

IDO失利可以说是机理不清的结果。

 

Incyte公司的Ⅲ期临床试验ECHO301(epacadostat+Keytruda)未达主要终点成为导火索。随后,Incyte即停止epacadostat的6个关键性研究,包括4项联合Keytruda,2项联用Opdivo的临床研究。

 

此前启动的9个临床试验中,仅保留两个一线治疗非小细胞肺癌的研究。其余关注IDO研究的公司,如BMS和NewLink也未能幸免。NewLink公司停止了indoximod两项联合研究,BMS公司也停止了在研的BMS-986205两项联合Opdivo的临床研究。

 

一项临床试验的失败最终导致了整个靶点的撤退和低谷,恐怕不能用临床试验方案设计不合理来解释,而是坐实了IDO研发过程中业界早已存在的疑虑,让业界对靶点和通路的意义产生切实的怀疑。


IDO是肿瘤免疫逃逸的一条路径,在早期临床研究中被发现单药无效,从而重点转向与PD-1/L1单抗联合的研究。但业界对IDO家族作用机理了解的却非常有限,其临床表现也不稳定。

 

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事实上,作为最热门的药物研发领域,肿瘤免疫中的新兴靶点前赴后继、层出不穷。2018年,Nature Reviews Drug Discovery 杂志上发表了一篇有关免疫疗法趋势的综述文章。

 

数据显示,2017年9月~2018年9月一年时间中,全球IO项目数量增长了67%,IO靶点数量增加50%,目前共有417个。而在ASCO和AACR这两个最重头的学术会议上,肿瘤免疫一向是最受关注的部分,先后有多个被视作较有潜力的新兴靶点产品汇报了较积极的早期临床数据,如VISTA、 CD47、LAG-3、TIGIT、4-1BB、CD73、OX40等。

 

肿瘤免疫领域的角逐愈演愈烈,无论跨国药企还是生物技术公司都想在这能获得巨大回报的领域中分一杯羹,方式无非扩大已有产品的覆盖领域、开发更有潜力的新靶点,发掘新的赛道。

 

因此,IDO凭借小规模的早期临床数据即启动大型Ⅲ期临床的行为,亦是符合商业逻辑的一次冒险。不断推动新兴靶点也是同样的道理。

 

而这些现在被认为较有潜力的新兴靶点,与当年盛极的IDO类似,临床研究比较早期,以与PD-1/L1单抗联合治疗为主。如目前LAG-3在NIH注册的20项临床试验中,13项与 PD-1 抑制剂联用,2018年ASCO收录的7项LAG-3临床试验中,也有4项联合PD-1抑制剂。

 

联合治疗虽然是重要的方向,却有着更为复杂的机理与考量因素。对于针对这类靶点开发的产品来说,如果不想步IDO的后尘,必然需要开发过程中更多清晰的机理研究与准备工作。

  

局部失利与PD-1/L1的边界

除了IDO,作为IO领域中绝对主角的PD-1/L1抑制剂,在大肆开拓疆域同时,也几乎无一例外在不同的适应症上碰了壁。

 

有的折在竞争已经很激烈,且玩家必争的“重磅”——非小细胞肺癌(NSCLC)领域。阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi在一线治疗IV期NSCLC的Ⅲ期临床MYSTIC中,未达到改善总生存期(OS)的主要临床终点。且2017年,该研究已对外宣布无进展生存期(PFS)未达预设目标。

 

辉瑞和默克合作开发的PD-L1单抗Bavencio在二线治疗NSCLC的Ⅲ期临床研究中,未达到改善PD-L1+(1%或更高)患者OS的终点。败在了二线治疗上,让第4个上市的Bavencio在肺癌领域的竞争情况十分堪忧。2018年底,Bavencio又在针对卵巢癌的Ⅲ期临床试验中未达OS和PFS等主要预设终点,连尝败绩。

 

胃癌也是PD-1/L1较难攻克的领域。目前唯有Opdivo与Keytruda于2017年先后在日本和美国获批治疗晚期胃癌。但在2018年,针对晚期胃癌的KEYNOTE-061临床研究中,Keytruda与化疗药物紫杉醇相较,却未能改善OS和PFS。

 

罗氏PD-L1单抗Tecentriq也有不利消息,其联合靶向抗癌药Cotellic治疗结直肠癌(CRC)的Ⅲ期研究在单药和联合组均未能延长OS。就在4月初,该组合疗法一线治疗转移性CRC在Ⅱ期临床中因治疗组较对照组死亡病例异常偏高而被迫终止。


Tecentriq针对的是微卫星稳定性(MSS)CRC。Keytruda和Opdivo此前获批治疗的均为仅占5%的微卫星不稳定性(MSI)CRC。可惜这一新探索并没有取得理想的结果。

 

BMS则是一时欢喜,一时忧。2018年8月,Opdivo获批作为三线疗法治疗小细胞肺癌(SCLC),成为首个上市的针对该疾病的免疫疗法。但随后,Opdivo单药二线治疗SCLC的Ⅲ期临床试验、Opdivo+Yervoy作为SCLC维持疗法的Ⅲ期临床试验均未能达到主要终点。拔得头筹后却一时前景堪忧。

 

个别产品在某个适应症的失利,可能由于每个PD-1/L1产品自身特性的不同,在不同适应症中会有不同表现,也可能是临床设计的问题。认真回顾临床设计,寻找更适宜的生物标志物(始终是IO领域一大挑战),进行亚组分析,或有后续翻盘的可能。

 

业界对IO有广谱应用的期待。因此,PD-1/L1产品开发一大策略就是不断扩张适应症,其中不乏让人惊喜的突破,但在扩展过程中,一些肿瘤中并没有体现出如在黑色素瘤中的明显获益,一些新适应症的进军历程也暂时停滞。


可以想象也需接受,PD-1/L1产品可能并不会在每一类肿瘤中都取得很理想的疗效,联合治疗在探索早期,亦并非万用灵药。进一步扩大产品治疗的边界建立在深入研究的基础上。



破而待立的阿尔茨海默病药物

成功率本就很低的创新药物研发中,阿尔茨海默病更像难逾越的“死亡谷”。美国药物生产与研发协会近期发布的阿尔茨海默病治疗药物研究报告显示,1998年至2017年期间,研发治疗和预防该类疾病的药物经历了约146次尝试失败,只有4种新药被批准上市。当2018年又见一批项目陆续落败,业界似乎只能发出一声叹息。

 


2018年2月,默沙东宣布停止BACE抑制剂verubecestat治疗前驱期阿尔茨海默病的APECS研究。就在一年前,verubecestat治疗轻中度阿尔茨海默病的另一项临床Ⅲ期试验EPOCH因为疗效不理想而终止。至此,verubecestat两项Ⅲ期临床试验均告败,项目已被彻底放弃。

 

此后,BACE靶点遭遇连锁性失利。强生因观察到了严重的肝酶升高,获益-风险不理想,终止了BACE抑制剂atabecestat 的Ⅱ/Ⅲ期研究。礼来/阿斯利康终止lanabecestat的全球Ⅲ期项目,包括治疗早期阿尔茨海默病的Ⅲ期研究AMARANTH、治疗轻度阿尔茨海默病的Ⅲ期研究DAYBREAK-ALZ以及AMARANTH的扩展研究。

 

β-淀粉样蛋白假说是阿尔茨海默病致病原因最重要推想之一,BACE则是围绕这一机理最重要的靶点。不过,这一靶点可以说是AD药物研发失败率最高的领域。这不仅让业界对靶点的合理性产生质疑,也开始质疑淀粉蛋白假说是否成立。

 

而阿尔茨海默病领域其他靶点的药物开发也是命运坎坷,勃林格殷格翰公司放弃了PDE9抑制剂BI 409306在这一领域的应用。vTv Therapeutics治疗轻度阿尔茨海默病的RAGE活性小分子拮抗剂azeliragon在临床Ⅲ期研究中也未能达到主要疗效终点。

 

之所以阿尔茨海默病药物一直面对着尴尬的失败,并不仅仅是靶点选择问题,更重要的是,业界对整个疾病的发生机制缺乏足够的了解。

 

无论是β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白理论、炎症学说等,无法判断疾病发生过程中的决定性分子特征是病因、影响还是进展迹象。也就是说,阿尔茨海默病药物开发并没有一个明确的靶点。这些假设和理论也均没能在药物开发过程中得到确证,反而由于持续失败而一再被质疑。

 

想要克服阿尔茨海默病药物开发的重重困难和挑战必然是长久、系统的工程。从前期最根本的机理研究、动物模型、生物标志物到临床前和临床研究,实现方方面面的进展与配合,结合各个不同方向的突破,而不是将资源过度集中在某个机理与靶点中。

 

好在对于这样一个“老大难”的领域,业界还抱持一点万死不辞的精神。

 

2018年6月,日本卫材宣布在美国马萨诸塞州剑桥市成立G2D2中心,专注于失智症研究。而2018年最后一个月,在阿尔茨海默病领域遭受最多挫败的礼来与AC Immune公司开展价值近20亿美元的合作,共同开发处于临床前的Tau蛋白聚集抑制剂ACI-3024。

 


责编 | 毛冬蕾

Mao.Donglei@PharmaDJ.com

 


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