思路迪新药临床研究团队:每一项诊断都是为了药物开发 | 江湖

徐唯佳 研发客 2019-01-31



尽管个体化治疗已不是新名词,伴随诊断也已经在中国掀起了一股浪潮,但是诊断与治疗依然站在遥遥相望的两端——绝大多数药物开发企业不会主动去做检测与诊断产品,而绝大多数检测诊断公司同样很难轻易踏足新药的研发领域。放眼全球,只有罗氏等少数公司较为成功地将两者结合并在一定程度上实现贯通,中国企业显然还有很长一段从0到1的路要走。

 

再难走的路,也总有人坚定出发,经过8年多的励精图治,思路迪在诊疗一体化的道路上已经取得不菲成绩。在创始人熊磊博士和首席执行官(CEO)龚兆龙博士的共同带领下,诊断业务已处于国内的一线之列,每年服务数万例中国肿瘤患者;新药开发业务亦成果斐然。龚兆龙博士介绍道:“与康宁杰瑞合作开发的全球首个皮下注射PD-L1单抗、成功推进了全球首个在胆道肿瘤的肿瘤免疫治疗Ⅲ期临床,靶向FGFR1/2/3的小分子药物也顺利进入I期临床。“诊疗一体化似乎曙光在即,而熊磊博士在公司8周年纪念日中依然写道:“坚定初心,穿越至暗时刻。”

 

对肿瘤诊疗一体化的信念,驱使着思路迪人一路勇毅笃行,吸引了一大批志同道合的优秀人才加入,团队拼图不断完善,已从最初8个人的初创团队成长为拥有近600名成员的高速成长型组织。龚兆龙博士向研发客自豪地提到,近期,有4名核心成员加入了思路迪新药临床研究团队,他们深厚的专业背景以及资深的从业经验,大大提升了公司整个药物研发及临床运营团队的竞争力。

 

日前,研发客在思路迪上海总部采访了这4位新药临床研究团队核心成员:首席医学官(Chief Medical Officer)刘东方博士,从事肿瘤新药研发工作近20年,同时具备大分子和小分子药物、实体瘤和血液肿瘤药物的开发经验,曾任Celgene临床研发执行医学总监、BMS肿瘤免疫药物全球临床研究集团总监;生物统计负责人鲁浩兰博士,拥有14年的全球肿瘤新药开发经验,任美国百时美施贵宝公司生物统计高级副总监期间,带领团队成功申报Opdivo所有肺癌相关的临床试验数据,同时作为适应症首席统计师,参与了Yervoy全球NSCLC临床项目,成功说服FDA接受Ⅲ期关键性临床研究方案调整;临床药理和定量药理部门负责人操先华博士,有着16年新药设计、转化医学及临床研发工作经验,曾是美国FDA资深临床药理评审员和抗癌药物生物类药团队负责人;临床运营国际业务的负责人付萌,曾担任新加坡百汇鹰阁医药技术有限公司中国区总经理、GE Healthcare 运营团队负责人等职务,拥有15年全球临床运营管理经验。

 

对于“诊疗一体化”,他们每个人都有独特的见解。

 


找到每一个独特的患者

“在肿瘤治疗一刀切用药的时代,治疗无效的患者依然承担着巨大的经济负担以及非常高的毒副作用。如果能将药针对性地用在能够获益的人群中,性价比则完全不同。很多药仅对10%、20%、30%的病人有效,如果药企将不能获益的病人剔除掉后,实现小部分人群的精准治疗,并不需要非常高的群体药价成本。”刘东方博士在接受研发客采访时直截了当地谈到了精准医疗的价值。


首席医学官刘东方博士


他也坦言,中国不乏兢兢业业的biotech公司,之所以回国选择加入思路迪,恰是看到了它的独特之处——除了有全球专利的研发管线之外,更能将诊断与新药研发完美结合,这是新药研发的必然趋势。

 

思路迪建立了生物标志物驱动的新药临床开发模式,而找到合适的患者是实现诊疗一体化的关键。“一款药物在没有经过生物标志物筛选的人群中,疗效可能只有20%,但经过筛选之后疗效可能提高至60%。这就意味着我们只需要做一个小范围的临床试验就可以证明药物的有效性,不一定非得做1000个病人才能拿到批准,200个病人同样也能获批。较小的临床试验对企业而言意味着药物开发成本的大大降低。当然,找到生物标志物阳性病人并不是一件容易的事情。”刘东方博士补充道。

 

对此,鲁浩兰博士也给出了相似的观点:“从生物统计的角度而言,诊疗一体化意味着可以把临床试验限制在最有可能从药物中获益的患者中,更小样本的临床试验意味着更短的开发周期、更高的成功率以及更有把握获批上市的可能性。同时,整个药物开发成本也会降低,这是企业与患者都愿意看到的结果。”


生物统计负责人鲁浩兰博士


实际上,诊疗一体化并不是崭新的概念,如今随着诊断技术的成熟和完善,能够实现在药物研发阶段选择正确的患者,以合理的治疗手段帮助病人。操先华博士谈到:“不可否认临床试验最终看数据结果,由于未选择合适的病人入组而干扰数据,显得该项临床试验失败了,这看起来是药物研发的问题,实际则是人群选择的问题。所谓精准治疗的价值在于,了解病人的基因变异和生物标志物表现,洞察每个病患的独特属性。”


临床药理和定量药理部门负责人操先华博士



精准医疗就是以患者为中心

精准医疗让药物研发限制在一定范围的人群中,而业界的一些声音认为,这可能意味着药品上市后的市场也会有所局限,竞争更加激烈。

 

对于这样的观点,刘东方博士首先提到了企业的社会担当。“在明知大多数病人不会从药物中获益的情况下仍不做出精准筛选,这是极不负责的。我们不能只做商业上获益的公司,思路迪自始至终坚持以患者为中心,一直不遗余力地通过帮助病人来获益,并在帮助病人的过程中实现企业自身的价值。”

 

“实际上,诊疗一体化意味着你与对手竞争药物的同时也在竞争检测的水准,两者都能做好的公司才是最后的赢家。”他举例道:“假设A公司和B公司两款药的疗效旗鼓相当,但是A公司生物标志物测试假阳性概率为40%,B公司的假阳性仅有10%。那么,在临床试验的过程中,毋庸置疑B公司药的结果会更好。”

 

鲁浩兰博士亦坦言,在肿瘤免疫治疗药物研发初期,药企的出发点是尽量扩大药物的适应症,让更多的患者受益。“但我们没有考虑到在尽量扩大适应症的过程中很可能导致药效平庸化。”采访过程中,作为曾经的BMS免疫治疗肺癌适应证统计负责人,她向研发客讲述了在BMS参与Opdivo的几个研发项目的故事。她提到,尽管Checkmate 017和057项目获得了极大的成功,但026项目的失败直接导致公司当天股价缩水20%。这些夹杂着喜与悲的经历带给她很多启示,个体差异性对肿瘤药物临床研究的成败有重要影响,也让她更确信肿瘤精准治疗的价值所在。


她认为,在追求尽量扩大适应症的过程中,由于加入大量人群让药效平均化,可能直接导致一些临床试验的失败。“我认为真正做药物研发应该先精准找到合适人群,让药物药效在这个合适的人群中价值最大化。”



像注射胰岛素一样方便的PD-L1产品

KN035是目前思路迪研发进展最靠前的产品,“全球首个皮下注射PD-L1单抗”无疑为其更添一层光环。

 

临床运营国际业务的负责人付萌向研发客介绍了这款产品的研发进展,“去年,思路迪公布了在美国的I期临床试验数据,对比同类PD-L1产品,安全性和疗效得到很好的验证。在美国,我们有的病人用药已超过一年,现在依然是非常稳定的用药状态。”


临床运营国际业务的负责人付萌


谈到皮下注射的优势,付萌表示,这一便捷性优势有助于思路迪将这款产品打入国际市场。“肿瘤的治疗逐步变成慢性病的管理,因为我们欣喜地看到了一些病人的生存期超过了两年,如果PD-L1用药周期是两年,那么便捷性无疑变得非常重要。”

 

据操先华博士介绍,皮下注射是合作方康宁杰瑞董事长和首席执行官徐霆博士在该项目启动之初就确定的方向。KN035是一款比较独特的分子,比传统大分子小一些,因此皮下吸收更好,对肿瘤组织的浸润性也会更好。

 

“这确实是一个高难度的挑战,大分子药物皮下注射的难题在于是否能浓缩到一定程度。从国际趋势来看,早期研发的单抗产品大部分均为静脉滴注,但进行了大量患者调查统计后发现,在相同疗效和安全性的前提之下,80%的患者愿意选择皮下注射的方式。因此国际上越来越多的企业开始对大分子药物进行技术改良,加不同的酶将剂型浓缩,并展开大量的临床试验,实现由静脉滴注到皮下注射的改良。KN035的独特性在于能够实现高度浓缩,并且皮下吸收效果较好,使用更为便捷,患者的依从性也更好。”在操先华博士看来,尽管国内PD-1/PDL1出现了赛道拥挤的状况,但KN035依旧具有很大的市场潜力。

 

这位前美国FDA资深临床药理评审员有着非常丰富的新药设计以及临床研发经验,并在知名国际药企勃林格殷格翰和艾伯维工作多年。这些经历让他对药物研发有更宏观、全面的了解和把握,“思路迪现有的管线在临床上应该怎样设计,如何优化最后的剂型和剂量,如何推进临床试验,这些都需要考虑,否则就会错过很多机会。如果临床试验方案设计得不合理,必将延缓药物最后的上市申请。过去的工作经验给我很多这方面的启发和经验,包括临床试验方案的优化与把关、剂型剂量的设定等等,这对推动KN035项目以及小分子项目在临床试验方面的拓展大有裨益。”

 

“当下的新药研发环境之下,临床药理及定量药理的功能更独特。过去,我们做别人已经做过的药,给药方式、剂量、频率早有先例,八九不离十即可。现在,我们要开发真正意义上的新药,这对知识储备、全球化视野都是一项挑战,因为前人没有留下信息,我们只能靠自己来摸索,诸如如何设计临床试验方案、给药剂量和频率等这一系列开创性问题。”

 

据操先华博士介绍,目前KN035项目的剂型是确定的(皮下注射),我们将它设计成一个固定剂量,不用受患者高矮胖瘦的限制,使用更为方便。众所周知,默沙东的Keytruda是根据体重来计算剂量的,而施贵宝的Opdivo已有一些固定剂量的给药方式选择,操先华博士表示,目前固定剂量的临床试验已经展开,后续的试验亦在逐步进行。

 

鲁浩兰博士则把这款皮下注射的PD-L1单抗产品类比为胰岛素。除皮下注射这一优势之外,常温保存也是非常重要的亮点。“病人拿到一个已经计算好的剂量放在注射器内,可以自己注射。”这看起来的确与胰岛素的使用非常相似,也更符合患者对于“肿瘤慢病化管理”的期待。



泛瘤种时代水到渠成

胆道癌是KN035研发进展最靠前的适应症之一。同时思路迪还有微卫星不稳定MSI-H/dMMR为代表的一系列相应的生物标志物为驱动的临床试验正在进行或即将展开。“不论患者是哪一类瘤种,只要有这个生物标志物的表达,就会进入到我们的临床试验中。这也是国际前沿的做法。”操先华博士补充道。

 

众所周知,FDA在2017年批准了Keytruda用于高频微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的十余种实体肿瘤。这些遗传缺陷最常见于结直肠、子宫内膜及胃肠道癌症,也可见于乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺及其它部位癌症,这是FDA历史上首次泛瘤种的适应症批准。2018年,FDA批准拜耳和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药拉罗替尼上市,用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

 

刘东方博士向研发客解读道:“由此可见FDA非常注重科学指标,即对肿瘤病人的筛查应该是基于标志物的变异而不是瘤种。FDA将之命名为‘tumor agonistic indication’。”

 

于思路迪而言,基于生物标志物的泛瘤种适应症开发更显水到渠成。公司已经建立了世界领先的肝胆肿瘤原代细胞库,积累了大量肝胆肿瘤组织的基因信息。并且,在NGS检测方面累计了数万例中国病人的数据,这在全球从事肿瘤药物研发的企业都不多见。刘东方博士认为,正是由于思路迪自成立初期就坚持深耕肿瘤诊断领域而建立的核心竞争力,让后来的企业难以轻易超越。“对病人的诊断包括预测,帮助病人选择治疗方案,如果最终能够实现根据自有的生物标志物而开发出新药,就能实现给患者提供全方位服务。实际上,在癌症的治疗里程中,我们始终陪伴。”



更多新突破

据付萌介绍,目前KN035在中国的III期临床已经开始运营,并且入组进度超出预期。谈到该项目更多适应症的开发,付萌认为,在目前PD-1/PD-L1的竞争环境下,很多赛道都会被占领。“并不是说其他药企做了肺癌适应症,思路迪也要去做,在药物开发方面,我们的团队策略一直很清晰,希望有更独特的切入点能进入全球临床试验。”

 

谈及KN035基于高频微卫星不稳定(MSI-H)的临床试验,刘东方博士认为确实颇具挑战。“首先MSI-H的病人在某些癌种个位数的比例(1%~8%),意味着并不是每个病人都能满足纳排标准,实际上真正入组的患者比例会更低。就我所知,过去有大公司做过这样的临床试验,但由于入组过于困难而无法进行下去。”刘东方博士认为,思路迪在诊断方面积累的临床资源能最大化提升临床中心的入组效率,目前入组速度显著快于其他公司。

 

除KN035产品之外,思路迪还有两款小分子药物(3D-185、3D-011)处在研发的不同阶段。其中,3D-185已开展I期临床试验,据刘东方博士透露,首个剂量入组病人已经完成了安全性评估,已经开始第二个剂量组试验。“这款FGFR抑制剂非常符合思路迪精准医疗的理念,后期的关键性临床试验会有生物标志物参与,有FGFR变异的病人才会入组试验。我们的生物标志物很可能是基于NGS平台。”

 

关于未来新药开发领域的突破,刘东方博士认为需要制定一个计划,以平衡各个在研项目的研发进程和风险,尽力丰富公司的研发管线。



来自团队的力量

每一个加入思路迪的人都被“诊疗一体化”所打动。经过8年的磨砺,团队也羽翼渐丰。

 

拥有15年全球临床运营管理经验的付萌对团队管理有非常独到的见解。在新加坡百汇鹰阁医药技术公司任中国区总经理期间,她已深刻感受到CRO团队管理的重要性——在整个临床试验运营过程中,药企与CRO公司是合作伙伴的关系。

 

在采访过程中,她也坦言,人才流失是不得不面对的现实,尤其是CRA团队。尽管在美国同样如此,但中国这一现象更突出。在思路迪,付萌也始终在思考如何做好人才管理。“每个在事业起步阶段的人都有自己的理想和职业发展计划。一个优秀的公司需要给人才合理的职业发展平台。因为思路迪有中国的本地临床试验,未来也很快进入全球的III期临床试验。这是一个明确的发展轨迹,在这个过程中,我们提供培训和支持,每个人既能独立承担你的职责,但遇到困难仍有相应的支持。”

 

拥有近20年肿瘤药物临床研究经验的刘东方博士则致力于打造一支真正高质量临床研究的团队,“是基于国际标准的、符合GCP要求的。每个人都需要全面的拓展知识,包括统计方面、注册方面、临床试验方面的专业知识,甚至生物标志物方面的。每个人都变得博学,非常专业,能够将药物开发做到快速且高质量,这是我们的目标,希望能尽快实现。”



精准医疗给中国企业的机会

正如本文开篇所言,即便在全球范围,将肿瘤诊断与药物开发高度结合的企业亦是凤毛麟角。受到商业模式、科学认知等诸多方面的限制,伴随诊断产品的开发往往滞后于肿瘤药物的研发。因为一旦药物未获批上市,意味着诊断产品将失去价值。鲁浩兰博士认为,这恰恰体现了思路迪的前瞻性——在诊断平台搭建相对成熟之后,投身于药物开发领域。

 

付萌认为,要避免由于临床试验运营的缺陷而导致中国与成熟药企之间的差距。“在高度竞争的状态下,几十个个PD-1/PD-L1产品在争夺临床资源,这未必是一件好事。我们需要警惕的是,即便能证明药物的疗效和安全性,但由于临床试验运用过程中的不规范,导致无法获批,这对药企而言是巨大的损失。这样的案例即便在美国也会发生。”付萌认为最重要的职责在于合理、合规的操作,遵守GCP的要求,将一款好药带入临床,并且最终实现上市。

 

对于未来,刘东方博士将目标瞄向世界舞台。在他看来,精准医疗领域思路迪并不畏惧与全球对手竞争。“凭借卓越的NGS技术平台和数据积累,高度敏感及专业的伴随诊断测试,我们筛选的病人群体将更精准,以推动新药开发的进程。”因此,思路迪坚持在临床研究阶段始终遵从国际标准,确保无论在中国、美国或其他国家地区都能获得高质量的数据,使新药的潜力最大化,并惠及全球范围的病人。




总第725期

访问研发客网站可浏览更多文章

www.PharmaDJ.com

    阅读原文

    发送中

    本站仅按申请收录文章,版权归原作者所有
    如若侵权,请联系本站删除
    觉得不错,分享给更多人看到