特稿精选|百白破疫苗忧患

马丹萌 宿慧娴 健康点healthpoint 2019-02-05


导读


作为国内疫苗的“元老”,百白破疫苗不但是中国最早实行计划免疫的疫苗之一,也是最早开始试行批签发的疫苗之一。


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△图片来源:视觉中国


长生生物科技股份有限公司( 002680.SZ ,ST长生,下称长生生物)疫苗风波持续发酵。除狂犬病疫苗外,企业生产的吸附无细胞百白破联合疫苗(下称百白破疫苗)老问题被翻出,引发对国产百白破疫苗的强烈质疑。财新记者了解到,由于存在生产工艺的差距、问题百白破疫苗检测方法的争议,以及效价抽检易“漏检”等风险,百白破疫苗几乎成为效价不合格“重灾区”。


“百白破事件”最早应追溯到2017年11月3日。彼时据原国家食品药品监管总局新闻发言人介绍,中国食品药品检定研究院(下称中检院)检出长生生物、武汉生物制品研究所有限责任公司(下称武汉生物)生产的共两批百白破疫苗效价指标不符合标准规定。且涉事的65.31万支疫苗已销往山东、重庆、河北三省市,共计35.92万人接种了问题疫苗。


效价指某一物质引起生物反应的功效单位,可理解为有效性。7月27日,湖北省食品药品监督管理局披露武汉生物百白破疫苗效价不符原因,系分装设备短时间故障导致待分装产品混悬液的不均匀所致,而长生生物的百白破疫苗为何出现效价问题,目前仍未公布调查结果。


但在今年7月19日,长生生物已发布公告,其全资子公司长春长生生物科技有限公司“百白破生产车间已经停产”。


目前,山东、重庆、河北三省市已启动补种。据国家卫生健康委员会(下称卫健委)官网介绍,百白破疫苗是百日咳、白喉、破伤风三合一疫苗。新生儿出生后3足月就应开始接种百白破疫苗第一针,连续接种3针,每针间隔时间最短不得少于28天﹔在1岁半至2周岁时再用百白破疫苗加强免疫1针﹔7周岁时用精制白喉疫苗或精制白破二联疫苗加强免疫1针。


财新记者了解到,此次武汉生物百白破疫苗的效价问题主要出在百日咳疫苗效价上。而国内主要生产百白破疫苗的长生生物、武汉生物和云南沃森生物技术股份有限公司(下称沃森生物)都曾不同程度卷入这一问题。如中检院公开的2017年生物制品批签发年报显示,沃森生物生产的批号为F201605004(约计3.25万人份)的吸附无细胞百白破联合疫苗的百日咳效价不符合规定。


2017年的批签发数据显示,百白破疫苗是效价不符合规定的重灾区。2017年申请签发的疫苗有50个品种,共4404批,其中16批(约计80.68万人份)不符合规定。而这之中,一批为百白破疫苗,另有八批是无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗(也称五联疫苗,由赛诺菲巴斯德生产制造),这意味着,与百白破疫苗相关的未签发疫苗数量占据过半。


而据财新记者了解,来自长生生物和武汉生物被发现效价不合格的两批疫苗,均通过了批签发并上市销售,其效价问题仅是两个企业偶发事件还是行业普遍问题,尚有待调查。


北京大学医学部免疫学系副主任王月丹向财新记者表示,百白破疫苗效价不合格问题多发与其工艺稍复杂有关,尤其复杂在如何制作无细胞百日咳疫苗。


成都欧林生物科技股份有限公司的专利介绍,相较于全细胞百日咳疫苗,无细胞百日咳疫苗不良反应率明显较低,但工艺复杂,需要通过提取纯化,去掉一些无用且引起副反应的毒性物质,保留具有保护性免疫作用的抗原成分,因此更易出现效价不合格情况。


与欧美发达国家相比,中国无细胞百白破疫苗目前的工艺尚有差距。“百白破疫苗,国内没有哪家企业敢说自己的效价是百分百。”一位接近长生生物高层的人士曾对财新记者这样解释。


百日咳发病率上升


作为国内疫苗的“元老”,百白破疫苗不但是中国最早实行计划免疫的疫苗之一,也是最早开始试行批签发的疫苗之一,但就预防效果而言,百日咳的发病率远高于白喉和破伤风,且有上升势头。


国内早在上世纪70年代开始实行计划免疫时,全细胞百白破疫苗就已属“四苗防六病”的四苗之一,但由于当时不良反应过多,该疫苗曾遭到全球大范围抵制,局部地区的爆发流行时有发生。


如上世纪70年代,两名日本儿童在接种全细胞百白破疫苗后出现严重的神经系统并发症,并在接种疫苗后的24小时内死亡,公众因此对百日咳疫苗接种的接受度下降。此后几年,日本的百日咳发病率上升了近20倍,英国、瑞士等国也出现过类似情况。


到上世纪80年代,日本最先研制出无细胞百日咳疫苗。1993年,国内也研制出无细胞百白破疫苗,经过长时间证明,安全性及免疫原性俱佳,目前已成为可免费接种的一类疫苗,明显降低了中国百日咳、白喉及破伤风的发病率。


由于无细胞百白破疫苗去掉一些无用且引起副反应的毒性物质,不良反应率已经远低于全细胞百白破疫苗。《河南预防医学杂志》2013年的一份研究显示,无细胞百白破联合疫苗接种的不良反应发生率为3.81%(57/1497),明显低于全细胞百白破联合疫苗的23.46%(672/2865)。


据卫健委官网公布的2017年数据......


工艺差距


2012年,全细胞百白破疫苗在中国停产,无细胞百日咳疫苗成为主流。但据财新记者了解,就此种疫苗的生产工艺而言,国内企业与一些国外企业相比一直存在明显差距。


无细胞百日咳疫苗的制备在全球分为共纯化疫苗和组分纯化疫苗两种工艺。其中,共纯化工艺是指在细菌培养后,沉淀其中的多种保护性抗原,去除杂质,并收集有效成分;组分纯化工艺则是将不同的保护性抗原分别纯化,然后再按一定配比“合并”成疫苗。


组分纯化疫苗工艺更先进,但中国企业无一采用此种生产方式。


财新记者了解到......


检验方法疑云


疫苗在流通销售前,至少应经过两道检测,即企业自检和监管机构批签发时的审核、检验。但如果企业生产的疫苗效价不过关,仅凭这两道关口并不能完全保证每一支疫苗都完全合格。


一个值得注意的事实是,长生生物和武汉生物效价不合格的两批百白破疫苗都不是通过上述两道检验关口被发现的。据财新记者查询,长生生物的涉事批次疫苗,是早在2016年10月28日通过批签发的;而武汉生物的涉事批次疫苗,则是2016年11月30日被批签发放行上市销售。两个批次疫苗在一年后的2017年11月才被国家药监局披露存在效价问题。


财新记者查阅2017年由吉林省食药监局签发的对长生生物的行政处罚通知书后发现......


漏检隐患


此外,效价不合格的“问题疫苗”容易“漏检”。


前述疫苗生产企业相关负责人告诉财新记者,由于效价检测所需时间更长,且需要大量实验动物,无论是企业自检,还是中检院检测,对疫苗效价的检测均为抽检,但对安全性的检测则必须做到“批批检”。


根据《生物制品批签发管理办法》,批签发采取资料审核的方式,也可通过资料审核与样品检验相结合的方式进行,还可按需进行现场核实。但对于具体的检验项目和抽检比例,该管理办法提出“由中检院负责组织论证”,并未提及具体数字。


陶黎纳告诉财新记者......


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