三朵花蕾谁先开? 肌萎缩基因疗法看这里!

陈斌 毕阳 健点子ihealth 2019-03-19

辉瑞,Sarepta, Solid,

紧锣密鼓 你追我赶

基因疗法如火如荼

载体 安全

越不过的坎!

三驾马车谁领先?


最近,领先的医患新药新药研发促进组织,肌营养不良项目(PPMD)举行的基因疗法论坛上,来自顶尖科研机构和医学治疗第一线的学者和医生分享了最新进展。


目前,基因疗法治疗罕见病正在进入一个“等不及,已来到”的春天。


光是在治疗神经肌肉退行性肌营养不良方面,就有三家公司如火如荼地进行着临床试验。他们是辉瑞,Sarepta和Solid。


相信每天阅读健点子的健粉们一定对Solid,Sarepta和辉瑞不陌生,


到底这三家的基因疗法治疗肌营养不良进展如何呢?让健小编带你做一个春天的回顾吧。


首先,这三家公司的基因疗法有着相似又不同的方法。


相似之处有三:

1. 都处于临床试验阶段,已经在患者身上进行研究。

2. 都采用了微抗肌萎缩蛋白(micro-dystrophin)的基因治疗。

3. 所有公司都强调, 将在生产方面投资,以确保药物上市时可供应。


但是,花雷三朵,各表一枝。


花骨朵1:PF-06939926


这个花蕾由辉瑞公司浇灌。为了罕见病,这家宇宙大药企也拼了。


自从在3年前以6亿美元收购Bamboo疗法,获得了治疗肌营养不良的基因疗法,辉瑞就开始了临床试验的准备。


目前,公司表示,已经完成6名患者的给药。


这6名患者用药的初步结果,辉瑞计划在今年6月分享数据。


辉瑞的研究计划是招募共12名患者,计划在明年的5月16日完成。


Clinicaltrials.gov的辉瑞基因疗法PF-06939926记录


但是,公司称,如果这个一期B的临床试验初期结果能满足预期的安全性和表达结果,辉瑞就将很快推进,把这个临床试验很快进入申报前的最后一阶段,第3期全球验证性研究。


这个表示意味深长。首先,目前这个试验主要在美国进行,但是,进入三期后,试验可能将在美国以外的国家展开。但是,目前对于招募患者人数,公司守口如瓶,没有公开。


而且,从一期到三期是跨越了二期,可能意味着,如果初期的结果良好,公司就加大投入,扩大规模加速度推进研发进程。


花骨朵2:rAAVrh74.MHCK7微基因


 来自Sarepta Therapeutics 公司。这是第一个获批上市治疗外显子51跳跃的杜氏肌营养不良的etepliserin的药企。


 目前这个基因疗法正在全国儿童医院进行临床试验。从最初四名患者的初步数据显示,一年内有良好的安全性。

当然,Sarepta公司表示,初步数据需要进一步研究以确认结果。但早期阶段的多项指标看来,目前比较积极。


此外,Sarepta公司透露,目前,24名患者的安慰剂对照研究正在进行中,目前已经有9名患者参加。


花骨朵3:SGT-001


园艺师:Solid Biosciences 公司。

Solid是一家DMD患者家人相关人士创立的专注肌营养不良基因治疗的公司。


Solid一期临床试验在美国的佛罗里达大学医院进行,计划共招募了包括不能行走的6名患者(3名在积极治疗组,3名在延迟治疗控制组)。

初步分析表明,检测到治疗患者中有抗肌萎缩蛋白表达不够,只有微量发现。


这个结果对Solid打击很大。


目前,Solid正致力于剂量递增,并计划将给随后的患者和延迟治疗对照组患者进行给药治疗。


越不过的三道坎


基因治疗肌营养不良有三个内在的挑战,佛罗里达大学负责基因疗法的医学博士贝瑞布莱恩(Barry Byrne)在PPMD的基因疗法论坛上表示。


这三道坎让目前的研究扑朔迷离,也是导致Solid意外折戟,不得不奋起直追的最终原因。


这三道坎,就是载体,基因和启动。


首先,基因疗法需要一个承载的工具,这个载体用于将微抗肌萎缩蛋白基因转运到肌肉细胞中的病毒衣壳,这个载体目前就是病毒(vector)。


三家公司的基因疗法都采用了腺相关病毒(adeno associated virus,AAV)。其中,辉瑞和Solid均使用腺相关病毒9,AAV9,而Sarepta则使用AAVrh74。


1万倍的体量


说了病毒载体,其次,就是基因(gene)。目前的基因疗法,正如前述的那样,都采用微基因疗法,这是由于DMD基因的体积所决定的。


肌营养不良基因的体量非常大的基因之一。


熟悉健点子的粉丝都应该不陌生,第一个获FDA批准上市的基因疗法,是治疗遗传性视网膜色素变性的Spark公司的Luxturna。


这个基因疗法直接将基因通过腺相关病毒AAV递送到眼内。


相比治疗眼部遗传病的基因,需要AAV递送到体内治疗肌营养不良的基因量需要增加10,000倍。


这个巨大的体量需要药企和研发人员大规模增加病毒载体,生产制作成本不言而喻,一冲而上。


另外,每项研究都使用了不同的微抗肌萎缩蛋白基因,这是因为,抗肌萎缩蛋白被截短后可以装入病毒载体。这些基因之间的效果差异仍有待观察。


生产也难言


目前,生产病毒的设施和质量控制面临的挑战也山大。


因为,除了基因,载体外,第三个关键因素是启动(Promoter)。启动子是控制微抗肌萎缩蛋白基因表达位置的DNA序列。


尽管每家公司都使用不同的启动子,但因为肌营养不良的症状,抗肌萎缩蛋白表达的区域都仅限于肌肉。


生产这三个必不可少的元素的过程,尤其是病毒制造和滴度测试标准(titer testing protocols)等问题,这些问题都与安全性紧密相关。


特别是,病毒生产和质量控制的标准化将是至关重要的,布莱恩博士表示,这是因为,DMD的这些疗法很有可能在不远的将来就要获批上市。


其次,不同的滴度测试标准目前不是互相通用的,这包括为AAV滴度进行的任何测试。


这些测试方法的标准化对于帮助家庭规划护理和试验机会是必要的。美国国家标准与技术研究院(NIST)目前正在制定标准,可用作工业比较使用,他指出。


不能行走的孩子呢?


在基因疗法的论坛上,患者代表也踊跃表达了对这个最新的进展的看法。


比如,目前的临床试验基本针对的是可以行走的肌营养不良的孩子,能否扩展到不能独立行走的患者呢?


Solid公司(与患者家长相关的公司)在这方面一枝独秀。这个公司的Ignite试验,就包括那些不能行走的DMD患者。


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