来自抗体领域的建筑设计师 | 江湖

研发客 2016-03-07


《研发客》摄影群 姚清 摄

编者按

正门口对称地摆放着两个一米多高的大理石花瓶,涓涓细水从瓶口边沿沁出,边上的墙面贴着蓝白相间的多边形瓷砖,整个办公室古韵与现代室内设计风格交融,不难看出办公室的主人对室内设计经过了一番认真的思考,而且比较在行。这家公司就是坐落于苏州独墅湖畔的迈博斯生物医药有限公司,办公室的主人是公司董事长兼总经理钱雪明博士。


采访前我和他通过电话,他告诉我一个好消息:公司刚刚获得礼来亚洲基金1500万美元的A轮融资,用于推进抗体新药项目进入临床研究阶段。“这样,企业发展又可以迈出一大步!”电话里的钱雪明博士按捺不住激动。这家创建不久的抗体药研发公司凭借什么得到了风投的青睐呢? 


记者 施樱子


迈博斯的英文名是MabSpace,顾名思义这家公司的主要研究方向是探索发现结合在药物靶标上各种不同位点的抗体。抗原的微粒直径一般不到1微米,在这么小的空间,设计师是如何展现奇思妙想的?


Logo展现研发目标

钱雪明博士的设计天分在迈博斯公司的Logo上展现得淋漓尽致。这个Logo是他做实验时想到的。“越是重要的蛋白,在不论人、老鼠还是其他动物上,都保持了越多的同源性,所以这部分选择使用深蓝色而且是对称结构,蓝色比较保守,代表了稳健和中规中矩;但这些蛋白终归有变化,也就是人和老鼠不一样的地方,因此这部分使用活泼的亮黄色不规则三角形来代表。两个色块中间的空白正好是字母Y,这是抗体的形状,而外围的白色M是迈博斯的首个字母。”说到公司Logo,钱雪明很自豪,迈博斯的研发领域和目标从Logo上一目了然。


迈博斯 Logo


2012年底公司刚成立之时,钱雪明还花了两个多月时间亲自从毛坯房开始设计办公室。他早年在美国纽约哥伦比亚大学攻读神经生物学硕士学位,后拜师纽约神经干细胞研究所所长莎莉•坦普尔(Sally Temple)教授并在奥尔巴尼医学院(Albany Medical Center)获得博士学位。但之后他没有选择到大学任教,一次加州旅行让他爱上了加州的阳光,也让他带着对工业界的好奇加入了全球顶尖生物技术公司安进,并在那里一工作就是十几年,积累了不少抗体研发经验。钱雪明说:“在安进,每个主要研究者(PI)都有自己的小实验室,迈博斯实验室也是以安进为模板设计的。”


在实验动物房的入口,就挂着公司办公和屏障设施的平面设计图。他介绍迈博斯的时候,并没有直奔主题谈技术,而是先把我带到平面设计图边上,讲解公司功能分布和整体布局。


独到的抗体设计理念

在公司管理上,钱雪明依然担任设计师的角色。很多事情他都亲力亲为,他减少出国参会的次数,而把时间留给公司每周一次的例会,并针对实验结果在会上对方案进行调整,公司经营也开始步入轨道。 


对于抗体初筛,迈博斯和其他公司并没有太大区别,都是先把抗原注入老鼠体内,刺激老鼠的免疫系统,使老鼠产生特异性抗体的B淋巴细胞,再把老鼠脾脏或淋巴结内的B淋巴细胞取出来,和小鼠骨髓瘤细胞融合形成杂交瘤细胞,随后继续培养经筛选后能够产生特异性抗体的杂交瘤细胞, 纯化出特异性抗体,进行下一步实验。


但是,迈博斯的独特之处在于,其免疫耐受屏障突破技术能让小鼠对抗原产生出比用传统杂交瘤技术更多更广的表位结合的抗体。


钱雪明拿出了实验操作台上的一个96孔板,向我演示接下来的实验,他把靶标蛋白先结合到这个板,再把含有抗体的杂交瘤细胞上清液滴入,看看抗体是否能与靶标结合,这是一个初筛的过程,如果能够观察到抗体和靶标的结合,那就像小分子药物筛选中找到了一个可能有效的候选化合物一样,接下来就要在细胞上做进一步的筛选。


如果体外细胞功能实验依然有效,下一步就要进行动物实验,难度也随之上升了一个台阶。钱雪明说:“毕竟细胞在动物体内是有内环境的,所以首先要检验抗体在血液中的清除时间,也就是抗体在血液中的半衰期,其次要看这个抗体能不能进入肿瘤周围的环境以及肿瘤内部,最后还要看这些抗体到达靶细胞以后产生什么样的效果。”


正是这一个环节让迈博斯的技术优势得以展现。十几年在安进的工作经验,让钱雪明对抗体的结构轻车熟路,迈博斯以免疫耐受屏障突破技术为核心的的抗体开发平台能够得到针对抗原上不同表位的各种抗体,快速筛选出具有生物功能和成药性高的抗体进行人源化改造和优化,快速得到临床候选抗体。


寻找最佳渡江工具

据钱雪明介绍,迈博斯利用其独特的免疫耐受屏障突破技术,可产生针对一个靶标的不同片段的各种各样的抗体,然后再观察对哪一个片段的抗体最有效。他说:“就像去长江三峡渡江,有的地方宽,有的窄,要找一个最窄的地方渡江。我们的工作就是找寻蛋白质上对其功能影响最敏感的地方。之后还能对候选抗体的结构进行修饰,就像找到了渡江的最佳工具。”


然而,说来简单有趣,为了完成筛选,实验室的工作非常繁重。要先做出很多个结合在靶标不同表位的抗体,用功能筛选方法发现最敏感的位点,而后还要对筛选出的抗体关键部位进行结构确定。钱雪明说:“为了确定确切的结合位点,我们进一步实验的时候每次就只会改变抗原上的一个氨基酸,这样结构稍有改变的抗原通常会有几十个,都要分别进行筛选。” 


通过选择结合在不同表位的抗体,迈博斯可以快速筛到功能活性高和成药性更好且不受别人专利限制的best in class 抗体候选药物,从而获得更好的竞争力。


钱雪明说:“虽然这个靶标不是全新的,但迈博斯的产品效果可能会超过其他现有产品,因为现在第一代产品虽然血药浓度达到了治疗剂量,但组织中的药物浓度经常不能达到预期。迈博斯的实验室就在这方面下功夫,实验数据显示与目前上市或者即将上市的产品比较,使用剂量明显降低的情况下能得到同样的抑瘤效果。”如果该产品成功上市,即可降低药品生产和患者的使用成本,同样的生产规模能供应更多的病人,这既能为企业创造更多的利润,同时低剂量还会提高药物的安全性。


选择离开,选择冒险

目前,迈博斯已开发出了多个用于诊断和治疗多种癌症包括胃癌和肺癌的人源化抗体以及用于诊断和治疗慢性肾衰竭的单克隆抗体。例如MSB-001、MSB-002、MSB-003,以及一个诊断用抗体MSB-004。MSB-001是具有治疗组织纤维化和癌症潜能的新一类抗体。MSB-002则是针对肿瘤微环境治疗胃癌和肺癌的同类领先抗体。MSB-003是治疗肺癌、肾癌和黑色素瘤的抗体。迈博斯独特的免疫耐受屏障突破技术,也与恒瑞医药、沃森生物等在抗体药物开发有雄厚实力和巨大投入的企业进行创新抗体药物的共同开发合作。


迈博斯董事长兼总经理钱雪明博士


“每年,中国有那么多病人在等抗体新药,我们这些科学家在国外学习过,又在大公司积累了许多经验,如果不去冒险不去创新,中国的生物药将永远停留在仿制阶段。” 钱雪明很是感慨。


2010年他刚回国就受邀加入盛诺基医药集团任研发副总裁。在盛诺基,钱雪明开发出世界上首个针对ERa36的单克隆抗体,并和同事一起推进了1.1类原创药阿克拉丁(Icaritin)在原发性肝癌中的治疗应用。正是在事业风生水起,也是在盛诺基蓬勃发展的2012年底,钱雪明再度选择离开,于2013年初创立了迈博斯生物,“该是自己做点事情的时候了。”


钱雪明很希望自己能把产品从实验室一直做到上市,他说:“以前中国一个新药想上市需要有自己的厂房和生产设备,而且在药物上市审批通过前就要建厂,这对于小公司风险太大。新实施的上市许可人制度可以委托其他专业公司帮助生产,风险降低了很多,也不会占用小公司有限的研发资金,让很多创新型企业释放了早期经营压力。如果目前的药有开发前景,我会自己一直做下去,看到产品上市用于治病救人的那一天。”


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