基于40℃/75%RH加速试验的数据,可以制订3年有效期吗?| 正见

张星一 研发客 2019-05-07

前言

药品从走下生产线,到患者实际服用期间,需在温度、湿度、光照、氧气等各种环境条件下贮藏并流通。药品在流通期间,其质量必须要保持在一定等级以上,能够保持一定等级的期间即称之为有效期。

“ICH Q1A(R2)稳定性试验指导原则”中,对于特别标记贮藏温度的一般制剂的稳定性试验,建议的试验条件为长期试验25℃/60%RH、加速试验40℃/75%RH。在40℃/75%RH的条件下,需进行6个月加速试验。

本文探讨了常规贮藏条件下一般药品的长期试验条件25℃/60%RH以及加速试验条件40℃/75%RH的科学意义。


  作者 | 国立药品食品卫生研究所药品部宫崎玉树、阿曾幸男

译者 | 国家药品监督管理局药品审评中心张星一  

中国NMPA ICH办公室 Q1A指导原则小组组长


1.长期试验条件制定的科学基础及意义

市场上流通的药品均在全年变化的温度条件下贮藏,并且波动温度的平均温度也因地区不同而存在较大差异。尽管如此,在“ICH Q1A(R2)稳定性试验指导原则”中,关于适用于标签上不标记贮藏温度的制剂的长期试验,建议的贮藏温度为25℃恒温。


首先需要考虑选择25℃的依据是什么。会随着时间变化且决定着制剂有效期的制剂特性值,包括有效成分的定量值和降解所产生的有关物质的量。此类制剂特性值的历时变化是化学降解引起的。关于此类药品的化学降解,进行长期试验时的温度条件为波动温度的平均温度。因此,作者模拟了在波动温度条件及其平均温度条件下贮藏时,分解反应是如何进行的。


温度条件假定为图1实线所示的1年内在20℃±10℃的范围内波动的温度条件和20℃恒温条件。多数情况下,可以根据Arrhenius公式(公式(1))描述化学分解速率常数(k)的温度依赖性。

图1    恒温条件和波动温度条件的模型 实线:20℃±10℃ 虚线:20℃恒温


其中,A代表频率因子,Ea代表活化能,R代表气体常数,T代表绝对温度。计算2个温度下的分解速率常数的比值可得出公式(2),如果已知某温度下的反应速率常数和Ea,则可以计算任意温度下的反应速率常数。



分解反应遵循0次速度公式,假设20℃下的分解速率常数为0.2%/月、Ea为20kcal/mol,在图1实线所示的20℃±10℃范围内波动的温度条件以及相当于其平均温度的20℃恒温条件下贮藏时含量的历时变化如图2所示。在图2实线所示的波动温度条件下贮藏时,贮藏前4个月内在低于20℃的温度下贮藏,因此,分解速度比在虚线所示20℃的恒温条件下贮藏时慢,含量值较高。


之后贮藏温度高于20℃时,分解加速,6个月以后,含量值低于在恒温下贮藏时的数值。模拟结果显示,贮藏3年后,在波动温度条件下贮藏时的含量降低至90%,低于在恒温条件下贮藏时的含量(93%)(另外,开始在波动温度条件下贮藏时的温度不管是从10℃、20℃、30℃中的哪个温度开始(相当于从冬季开始试验、从春天或秋天开始试验、从夏天开始试验),3年后的含量均不变)。


图2    在图1所示温度条件下贮藏按照0次速度公式分解的药物时的分解经时过程

20℃下的分解速率常数:0.2%/月,活化能:20kcal/mol,实线:20℃±10℃,虚线:20℃恒温。


以上结果表明,分解速率遵循Arrhenius公式时,在波动温度条件下贮藏时的分解量与在其平均温度条件下贮藏时的分解量不同。使用平均温度进行长期试验的结果不能适当表示在波动温度条件下贮藏的药品稳定性。


因此,在“ICH Q1A(R2)稳定性试验指导原则”中,根据平均动力学温度(TMK,分解量等同于在波动温度条件下贮藏时的恒温贮藏温度)的概念1),决定长期稳定性试验的贮藏温度。即分解反应速度的温度依赖性遵循Arrhenius公式,采用Ea的数值和每月的平均温度(Ti),按照从公式(1)导出的公式(3)计算Tmk。



多数情况下,药品化学分解反应的活化能数值在10~30kcal/mol的范围内,因此将活化能假设为10,20,30kcal/mol,使用指南中在讨论时获得的世界主要城市每月的平均温度数据(1961~1990年的平均值)计算的TMK值如表1所示2)。例如,东京的年平均温度为15.6℃,但活化能越大,算出的TMK值越高,比平均温度高1.4~4.1℃。对于比较温暖的城市,假设活化能为30kcal/mol时算出的TMK值仍低于24℃。


表1 世界主要城市的平均动力学温度

城市

实测平均温度(°C*

平均动力学温度(TMK°C

活化能(kcal/mol

10

20

30

札幌

8.2

10.4

12.5

14.0

仙台

11.9

13.6

15.2

16.5

东京

15.6

17.0

18.5

19.7

大阪

16.3

17.9

19.5

20.8

鹿儿岛

17.6

18.9

20.2

21.3

那霸

22.4

22.9

23.4

23.9

奥斯陆

3.8

5.6

7.4

8.7

柏林

9.4

10.7

11.9

13.0

伦敦

9.7

10.3

10.9

11.5

北京

11.8

14.7

17.2

18.8

华盛顿

14.3

16.2

18.1

19.4

罗马

15.5

16.3

17.2

18.0

悉尼

17.9

18.2

18.6

19.0

里约热内卢

23.8

23.9

24.0

24.1

雅加达

27.2

27.2

27.2

27.2

马尼拉

27.4

27.4

27.4

27.5

孟买

27.5

27.5

27.6

27.7

曼谷

28.4

28.5

28.5

28.6

吉布提

29.5

29.8

30.2

30.6

*1961~1990年的平均值


因此,根据25℃恒温条件下长期试验的结果确定有效期为3年的药品,在各地均可保证3年有效期,因此作为流通药品长期试验的标准温度条件,25℃较为合适。25℃作为长期试验的标准贮藏温度在欧美日也均得到认可。


 表2 世界主要城市的平均温湿度


在“ICH Q1A(R2)稳定性试验指导原则”中,建议的湿度标准条件为60%RH。众所周知,药品的分解反应速度大多会受到湿度的影响,除了贮藏温度外,关于贮藏湿度,运用一定的条件对于获得科学的重现性数据而言也必不可少。考虑到与欧美的国际统一性,标准湿度条件定为60%RH。但是,如表2所示,考虑到东亚地区夏季的高温多湿高于25℃/60%RH,对于易于受到湿度影响的药品,建议在高于25℃/60%RH的湿度条件下进行试验2



2. 加速试验的温湿度条件

在“ICH Q1A(R2)稳定性试验指导原则”中,加速试验是为了促进药品的化学变化或物理变化,在高于长期试验的温湿度条件下进行的试验,其目的在于短期内评价长期试验中温湿度的影响,同时明确在运输等时暂时偏离贮藏条件时的影响。不特意标记贮藏温度的一般制剂的加速试验条件为40℃/75%RH。本试验条件在开ICH相关指南开始讨论前就已采用,欧美也采用该条件。


为了确认是否可以在短期内评价长期试验中温湿度的影响,假设在25℃下贮藏时有效期为30个月、36个月、42个月的制剂,作为可以区分这些制剂稳定性不同的加速条件,通过计算机模拟讨论了什么样的贮藏温度比较适宜。含量标准假设为90.0~110.0%。贮藏期间发生降解时,有效期则为含量低于90%的时间t90(此时,假设为忽略分析误差的虚拟状况)。


关于在25℃下贮藏时有效期为30个月、36个月、42个月的制剂,假设Ea为20kcal/mol,在35,40,50℃下贮藏6个月时含量历时变化的模拟结果如图3所示。在35℃下贮藏时,降解基本未进展。虽然25℃下的t90值存在6个月的差异,但在35℃下贮藏6个月后的含量并未因制剂不同而有大的差异。在50℃下贮藏6个月后的含量计算值因制剂不同而存在较大差异,与25℃下的t90值存在较大不同,贮藏3个月后的含量计算值低于90%,贮藏6个月后的含量计算值低于80%。如果含量降低较大,含量的历时变化偏离0次速度公式的可能性会增加,认为在50℃下贮藏6个月的条件下会过速分解。


图3    贮藏温度对按照0次速度公式分解的药物含量经时过程的影响


此外,将其用于讨论运输等时暂时偏离贮藏条件时影响的条件也显过高。在40℃下贮藏6个月时,计算的含量值接近90%,根据制剂不同,该值存在显著性差异。图3所示的模拟将活化能的数值假设为20kcal/mol的结果。活化能比20kcal/mol低时,例如,假设为10kcal/mol,则分解率降低,含量差异减小,难以检测出各制剂间的稳定性差异。


相反,假设活化能为30kcal/mol时,则分解趋于过速。但是如果活化能在15~25kcal/mol的范围内,则分解反应适度进行,各制剂间的稳定性可以反映在含量的显著差异上,因此认为,在化学分解决定有效期的大多数情况下,40℃、6个月的加速试验条件适合用于评价在长期试验中观测的稳定性差异。


图4    贮藏温度对按照0次速度公式分解的药物降解产物经时过程的影响


在以上案例中,分析了有效成分的含量降低决定有效期时的情况,此外还模拟了分解产物含量决定有效期时的情况,结果表明,40℃6个月的贮藏条件适合作为加速试验的贮藏温度条件。分解产物的标准值设定为低于3.0%,25℃下长期稳定性试验的结果讨论了加速试验是否可以区分分解产物超过3.0%的时间(用t3表示)为30个月、36个月、42个月的制剂(图4(A))。


假设活化能为20kcal/mol。在35℃下贮藏时分解产物的增加不明显,各制剂间的稳定性未见显著差异。在50℃下贮藏6个月时,分解速度较快,应注意分解产物逐级分解的可能性和分解产物的生成偏离0次速度公式的可能性等。在40℃下贮藏6个月时,检测到标准值3%左右的降解产物,各制剂间的稳定性差异也计算为降解产物的显著性差异。


此外,与之前所述的有效成分含量决定有效期时相同,如果活化能的数值在15~25kcal/mol的范围内,则降解产物适当增加,稳定性差异也反映了降解产物的差异。我们认为在分解反应引起的制剂特性变化决定有效期时的多数情况下,40℃、6个月条件下的加速试验,适合用于科学高效地评价长期试验中的稳定性。


3. 在40℃/75%RH的条件下进行6个月加速试验,如果稳定,则在什么状态下就可以推断稳定性为室温下3年?


根据加速试验中取得的数据进行了以下考察,探讨什么状态可以支持在长期试验条件的25℃/60%RH下保持3年稳定。如前所述,因化学分解而变化的制剂特性决定有效期时,化学分解速度的温度依赖性遵循Arrhenius公式,因此可以根据加速试验的数据推断长期试验中的稳定性。因此,大前提是活化能的数值在进行加速试验的温度和进行长期试验的温度之间恒定。


假设决定有效期的是有效成分的含量,含量标准为90.0~110.0%,则有效期使用t90(含量降低至90.0%所需的时间)表示,某一温度(T)下的有效期用t90(T)表示,t90(T)和速率常数k(T)的倒数之间成比例关系(公式(4)),因此可以使用公式(5)计算40℃以及25℃下t90(T)的比例。


使用公式(5),40℃下的t90(T)值为6个月时,25℃下的t90(T)会变为何值,我们假设各种活化能进行计算的结果如表3所示。活化能高于22.1kcal/mol时,计算出的25℃下的t90(T)值为36个月以上。


因此,根据加速试验中取得的数据,可以支持在长期试验条件的25℃/60%RH下保持3年稳定的状态是指引起决定有效期的制剂特性变化的化学分解反应的活化能在22.1kcal/mol以上时。另一方面,一般不知道活化能数值的情况较多。因此,使用各种活化能计算可推断25℃下3年稳定性的40℃下的t90(T)值,结果如表4所示。


使用活化能的下限值10kcal/mol进行计算时,40℃下的t90(T)数值最长(16个月)。不知道活化能时,如果假设活化能为10kcal/mol,则也涵盖高于该活化能时的稳定性。即如果40℃下的t90(T)为16个月以上,那么即使不知道活化能,理论上也可以预期25℃下保持3年稳定。


表3 活化能对25℃下t90推断值的影响


表4 推断25℃下的t90为36个月时所需的40℃下的t90数值


如果在40℃下贮藏6个月时的分解率小于标准值的6/16,则可以预期在25℃下保持3年稳定。如果含量标准为90.0~110.0%时,40℃下贮藏6个月时的含量值不小于100%-10%×6/16=96.3%,或含量标准为95.0~105.0%时,40℃下贮藏6个月时的含量值不小于100%-5%×6/16=98.1%,则相对于具有10 kcal / mol以上活化能的绝大多数化学分解反应,理论上可以预期25℃下含量3年保持在标准值内。


但是,需要注意的是此次讨论忽略了分析误差,因此如果考虑分析误差,若观察不到比96.3%或98.1%更高的含量值,便无法预期25℃下含量3年保持在标准值内。

 

结语


即使决定有效期的制剂特性的变化是基于化学分解反应,且该反应的温度依赖性遵循Arrhenius公式的情况下,虽说加速试验在标准值范围内,也不能无条件地说长期试验时也会在标准值范围内,这一点敬请读者知悉。


另,本文主要围绕决定有效期的制剂特性的变化是基于化学分解反应的情况进行了叙述,而如果决定有效期的制剂特性的变化是基于物理变化,则暂无可以普遍描述物理变化率的温度依赖性的公式,因此根据在加速试验中为稳定的结果是否能得出25℃下也稳定的结论尚不得而知,应当注意还必须确认25℃下的长期试验时的稳定性。综上,“ICH Q1A(R2)稳定性试验指导原则”建议根据加速试验和长期试验两方面的数据来设定有效期。


(致谢:本研究的开展受助于AMED委托费项目的“创新药基础推进研究事业”以及“药品监管协调·评价研究事业”。)


译者评述

1.本文的推测和结论,属原作者个人研究结果,并未获得各国审评机构及ICH的正式认可,尚不具备作为稳定性有效期制订依据的广泛支持。

2.原作者运用经典的热力学方程,在看似平常的稳定性的深入研究中,作出了不同凡响的研究结果,且具有科学性和产业界的实用性。既体现了深入琢磨、不懈追求的“匠人精神”,也反映了在监管科学领域的探索精神,值得赞许。

3.  本文编译自国外《Pharm Tech Japan》杂志2018年第8期(6月)p1583-1588的文章,因时间仓促,未及联系上原作者授权。中文题目为译者制订。如有读者能帮忙联系上原作者,非常感谢!

引用文献

1)  J. D. Haynes, Worldwide virtual temperature for product stability testing. J. Pharm. Sci.60.927-929(1971)

2)  吉岡澄江.医薬品の安定性.1995.南江堂


责编| 毛冬蕾


张星一

药学博士,药物传递系统和群体药物动力学方向,日本京都大学访问学者。自2001年起从事审评工作,现任国家食品药品监督管理总局药品审评中心高级审评员、副主任药师、主审。作者联系方式:zhangxy@cde.org.cn


研发客 特约作者



总第778期

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