新基传奇(一)| 老梁说药

梁贵柏 研发客 2019-06-10


上海滨江 


撰文   摄影 | 梁贵柏

 


2019新年伊始,制药巨头施贵宝宣布以740亿美元的价码兼并总部位于新泽西的新基制药(Celgene),给这家只有30年出头历史,却颇具传奇色彩的生物制药公司画上了句号。


新基成立于1986年,是从大型化学公司塞拉尼斯(Celanese)分出来的小公司,开始的时候根本没想做药,而是着眼于“变废为宝”,利用微生物处理垃圾。一个很偶然的道听途说,让它把制药领域里一个很出名的“毒垃圾”变成了宝贝,变成了一只下了十几年“金蛋”的肥鹅。


道听途说


学术交流是科学研究的一个重要组成部分,各种不同学术思想的碰撞经常会擦出火花,让交流者获得灵感。即使在对知识产权高度敏感的工业界,竞争者之间在保守商业秘密的同时,仍旧会相互交流,除了寻找合作的可能性,了解行业的最新动向之外,偶尔还能获得意想不到的灵感,这就是乔布斯当年在斯坦福大学毕业典礼上有关“连接点(connecting the dots)”的赠言。


1991年,就是在这样一次学术交流中,新基的一位科学家从洛克菲勒大学研究员吉拉卡普兰(Gilla Kaplan)博士那里听到了有关沙利度胺(Thalidomide)的一些最新研究成果,新基的命运从此彻底改变了。


沙利度胺的商品名是“反应停”,对,就是那个在医药界里臭名远扬的毒药,现代药物的监管可以说就是因它而开始的。1960年代,率先在欧洲上市的沙利度胺有效缓解了孕妇呕吐等难受的妊娠反应,但随之却出现了新生儿畸形比例的明显上升。美国FDA的评审员Frances Oldham Kelsey坚持安全第一的理念,拒绝了沙利度胺在美国上市的申请,成为业界楷模。为此,FDA专门设立了Kelsey奖,表彰为医药安全做出重要贡献的人。


经研究,沙利度胺有严重的生殖毒性,一直被当作反面教材出现在药物安全评估的教学案例中。难道说这个沙利度胺还可能有新的应用?洛克菲勒大学的研究显示,沙利度胺能抑制一种重要的细胞因子——肿瘤坏死因子-α(TNF-α),当时已知艾滋病患者的TNF-α水平普遍增高,沙利度胺可能会有疗效。于是,正在寻找出路的新基立刻从洛克菲勒大学获得了老药新用的专利权,开始了“变废为宝”开发之旅


变废为宝

 

新基想用沙利度胺来治疗艾滋病患者因食欲不振而导致的体重下降,但是获批之路遥遥无期。他们想到沙利度胺在许多发展中国家一直被用于麻风病(Leporsy)的治疗,于是抄近道,获得了治疗麻风病的上市许可。当然,FDA对此是不敢掉以轻心的,他们严格要求新基在使用该药时必须让可能怀孕的患者定期做妊娠试验,确保不会在服药期间受孕,绝不能让1960年代早期的悲剧重演。


治疗麻风病的药物市场并不大,而且主要患者人群在发展中国家,发达国家的病例很少。但是,沙利度胺真正的潜力在于癌症的治疗。


早在1971年,哈佛医学院福克曼博士就根据初步的实验结果发表论文指出,肿瘤的生长需要依靠血管新生(Angiogenesis),如果有方法阻断这一过程,肿瘤的生长也将会终止。到了1997年,验证这个一直不被看好的大胆假设的机会终于来了,因为1990年代初的研究表明,沙利度胺的生殖毒性正是因为它阻断了胎儿的血管新生,而且它的机理与TNF-α的抑制无关。


阿肯色大学的骨髓瘤专家巴洛吉医生(Bart Barlogie)在几乎绝望的患者家属的要求下,得到FDA的批准,用新基提供的沙利度胺进行针对多发性骨髓瘤的小规模临床试验,84名经常规治疗无效的患者服用了沙利度胺。就这样,沙利度胺成了30多年来第一个显示出对骨髓瘤活性的化疗药物。


这是新基获得沙利度胺专利5年之后的事。科学上敏锐的直觉,加上门板也挡不住的运气,终于让这只从洛克菲勒大学引进的肥鹅下蛋了。但是,这个“蛋”还不是金蛋,因为新基的沙利度胺作为麻风病和艾滋病药物在1998年上市时每片的价格只有6美元。


新基是如何把沙利度胺变成金蛋的呢?且听下回分解。

 

 

2019年6月于新泽西


梁贵柏

梁贵柏博士曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药研发的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。

梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎业界读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。


责编 | 胡小洁



总第794期

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