铂类经典——历久弥新的乐沙定传奇之路 | 光影

梁贵柏 研发客 2019-06-14


撰文 | 梁贵柏


一提起化疗大家自然而然就会想到癌症,脑海里很有可能就会出现一个极度虚弱的癌症患者的影像:头发完全脱落,臂弯里插着输液管……其实“化疗(Chemotherapy)”一词的起源跟癌症一点关系都没有。


早期研发:“进来的人请放弃所有的希望”

20世纪初,著名的德国药物化学家保罗·埃利希(Paul Ehrlich)首次使用“化疗”一词来描述使用化学药品治疗疾病这一过程,当时他的团队并没有研发癌症药物,而是在寻找新型的抗感染药物。当然,埃利希本人对研发治疗癌症的药物也很有兴趣,他们建立了动物模型,筛选了包括苯胺染料和一些烷基化试剂等多种实验药物。但是,他的团队对发现新型的癌症药物并没有抱太大的希望,他们在实验室的门上贴了一条标语:“Give up all hope oh ye who enter.(进来的人请放弃所有的希望。)”可见研发癌症药物之难。


第二次世界大战期间,美国军方在研究芥子气(Mustard gas,一种被用于化学战的毒气)的过程中,找到了一个被称为“氮芥(nitrogen mustard)”的新化合物,发现这个化合物能通过抑制DNA复制而杀死快速增长的癌细胞,对淋巴瘤(lymphoma)有一定的疗效。此后不久,美国波士顿的儿科医生Sidney Farber发现了氨基喋呤(一种与维生素叶酸有关的化合物)通过类似的机理(抑制DNA复制)可以缓解儿童急性白血病。


从那时起,越来越多的研究人员开始研发抑制细胞生长和复制功能的药物,癌症化疗的时代开始了。

 

化疗:一个起死回生的重要里程碑

一直到1960年代,化疗的进展十分缓慢,手术和放射治疗在癌症治疗领域仍旧占据主导地位。这种组合虽然有一定的疗效,但很快就遭遇了瓶颈,累积的数据显示,即使采用很激进的局部治疗也不能进一步提高疗效。于是人们在外科手术和放射治疗之外,开始寻找化学药物作为辅助治疗方法。


大量资源开始投入到抗癌药物的研发中,但没有迹象显示化疗有望治愈癌症,尽管在实验室里有不少令人印象深刻的抗肿瘤效应。1958年,正在国立癌症研究所工作的美籍华人李敏求医生报告了一项令人振奋的胎盘绒毛膜癌(choriocarcinoma)化学治疗的初步结果。他以一种不同寻常的方法,使用当时并不被看好的化疗药物甲氨蝶呤,成功治愈了这种非常罕见肿瘤的患者。在工作中,李医生接触到了罕见的胎盘绒毛膜癌患者,亲眼目睹了这种罕见癌症给孕妇患者带来的巨大痛苦和不可避免的死亡。他尝试了不同剂量的氨基喋呤和不同的用药间隔,虽然引起的毒副作用很明显,包括白细胞减少等,但是患者在之后的4个月内逐渐回复正常,“没有疾病迹象”。


↑ 甲氨蝶呤  来源|维基百科

←  李敏求医生   来源|维基百科



这是历史上第一次用化疗治愈恶性实体肿瘤,标志着化疗由缓解治疗向治愈的过渡。也许是因为结果太好了,以至于当时有很多专家都不以为然。


做首饰的铂金竟是癌细胞克星?

1960年代癌症化疗有了突破性的进展,除了李敏求医生的成功之外,铂金类化疗药物的发现是另一个重要的里程碑。


罗森伯格(Barnett Rosenberg)是密歇根大学的生物物理学家。1963年,他正在研究电场对大肠杆菌分裂的影响,他的实验员把大肠杆菌放在氯化铵缓冲液中,然后将铂金的电极插入缓冲液中形成电场。为什么会用铂金电极呢?因为铂金有一个很重要的化学性质,那就是它的惰性,在大多数化学环境中,铂金是不会发生反应的(所以铂金首饰可以持久闪亮)。


罗森伯格和他的实验员注意到,与他们预计的相反,在铂金电极施加电场的缓冲液里,大肠杆菌的分裂不但没有被促进,反而被抑制了。于是他们又测试了多种不同的金属化合物,发现它们或多或少也有一些抑制大肠杆菌细胞分裂的作用,但是最有效的仍旧是铂盐与氯化铵的加合物——(NH4)2[PtCl6],而且在两种可能的异构体(化学成分相同但空间结构不同的化合物)中,只有顺式异构体(所以称为“顺铂”)是有活性的,而反式异构体则是无效的。


罗森伯格   来源|维基百科

 

顺铂有可能抑制癌细胞的分裂吗?带着这个问题,罗森伯格1968年开始在小鼠肿瘤模型中进行了初步的测试。他没有按照常规在植入肿瘤后的第二天就开始给小鼠用药,而是等肿瘤长到大约1克重量时才开始用顺铂治疗小鼠,结果缩小了小鼠皮下的实体肿瘤,并使小鼠存活并保持健康,达到了很高比例的治愈率,成了癌细胞的克星。


基于这些结果,美国国立癌症研究所全面评估了顺铂的抗肿瘤活性,并在1971年开始了多中心的临床试验,大获成功。 自1978年获得FDA批准以来,顺铂是历史上最成功的抗癌药物之一。

 

新型铂金衍生物:何处是归途?

顺铂的发现彻底改变了睾丸癌和卵巢癌的治疗方法,特别是对于睾丸癌,其整体治愈率超过90%,对于早期患者几乎是100%。 它还被用于治疗颈部、头颈部和非小细胞肺等癌症。 然而,顺铂也有较强的肾毒性、神经毒性和骨髓毒性,还有明显的胃肠道副作用。除了副作用之外,限制顺铂应用的另一个主要问题是癌细胞对顺铂的耐药性。


于是,医药界的科学家开始研究顺铂抑制癌细胞分裂的作用机制,以期开发抗癌作用更强、耐药性和毒副作用更小的新一代铂类化疗药物,先后有20个铂类化合物进入了临床试验。


1976年,日本名古屋市立大学药学系喜谷喜徳(Yoshinori Kidani)教授的研究团队合成了一款新型的铂类衍生物——奥沙利铂(Oxaliplatin)。最初的研究发现,这个新的铂类化合物虽有抗癌活性,但是毒副作用很显著,而且还有一些其它铂类试剂没有的副作用,一时间利弊难以判断。1979年获得了化合物的专利之后,喜谷教授一直积极寻找合作伙伴,希望共同开发奥沙利铂,但是却四处碰壁,没人愿意接盘。


奥沙利铂和顺铂的分子式   


十年弹指一挥。1989年,第二个铂类化疗药物——卡铂(Carboplatin)在美国和法国上市了。同年,瑞士一家刚刚成立没多久的小型制药公司Debiopharm认为奥沙利铂也许还有机会。他们认为这个化合物毒副作用也许并没有过分严重,应该可以通过改变剂型、减少注射次数等方法来扩大药物的安全窗口。他们以“白菜价”买下了一直找不到买主、被搁置了10年的奥沙利铂的全球权益,在仍旧没有人看好的情况下,用很有限的资源开始了奥沙利铂的临床研究。


他们能成功吗?

 

奥沙利铂:克服毒性,起死回生

为了能体现出区别于已经上市的顺铂和卡铂疗效,Debiopharm公司选择了已经转移的晚期结直肠癌(colorectal cancer)作为首选适应症进行开发,难度很大。


因为投入资源不够,最初的临床试验规模都很小。他们发现奥沙利铂在单独用药的情况下,临床数据虽然也显示了一定的疗效,但同时也存在不少疑问,并不令人信服,于是越来越多的人相信奥沙利铂大概是走到尽头了。


新药研发的原野上,路的尽头是未开垦的处女地,等待着勇敢的拓荒者。在没有退路的情况下,科学家凭着对初步数据提供的一线希望,走入了未知,开始了新一轮联合用药的临床试验。当他们把奥沙利铂与氟尿嘧啶(fluorouracil)和甲酰四氢叶酸或亚叶酸(一种称为FOLFOX的组合)联合使用时,转机终于出现了,联合用药的协同效应使奥沙利铂成为第一个具有令人信服数据的抗转移性晚期结直肠癌的铂类药物,而且与顺铂之间无交叉耐药性,填补了癌症化疗的空白。为进一步提高安全窗口,临床研究人员仔细比较了一次性推注和静脉滴注这两种不同的给药方式,结果发现静脉滴注可以使化疗过程中的骨髓毒性和消化道毒性进一步降低,扩大了安全窗口,能让更多的癌症患者获益。


1994年,开发奥沙利铂的接力棒传到了赛诺菲(Sanofi)公司。他们获得了奥沙利铂专利许可后,加大力度,快速推进奥沙利铂的临床试验,于1996年以乐沙定(Eloxatin)的名字在法国首先上市,随后于1999年在欧洲其他地区推出。2002年乐沙定获得美国FDA的批准,2003年成为了赛诺菲公司销售额排名前三的重磅药物之一,当年销售额达8.24亿欧元。在2004年,乐沙定还因创新性抗癌疗法获得了法国盖伦奖。




 乐沙定2004年获得盖伦奖





目前,该化合物已被全球60多个国家批准为抗癌化疗药物,可用于多种不同癌症的化疗,而且被列入了世界卫生组织基本药物标准清单,成为不可或缺的癌症化疗药物,即使在肿瘤免疫疗法取得了突破性进展的今天,仍然在多种癌症的标准疗法中举足轻重。

 

原研奥沙利铂:中国上市比美国早3年

在很多人的印象中,原研药在中国上市时间普遍落后于欧美国家。但乐沙定打破了常规。1999年,乐沙定在中国上市了,只比最先上市的法国晚了3年,竟然还比美国上市还早了3年,即使在今天看来也是很少见的。这跟赛诺菲早在1982年就进入中国,是首批进入中国的跨国制药企业之一是很有关系的。


1996年,乐沙定刚刚在法国上市,赛诺菲就希望尽早惠及中国癌症患者,开始与中国的几家大医院合作。同年,乐沙定在中国的临床试验开始了,成为在中国做临床试验最早的进口抗癌药物之一,为中国医药界与国际接轨,建立“良好临床试验规范(Good Clinical Practice,简称GCP)”起到了巨大的推动作用。


经过3年的临床试验,乐沙定的疗效与安全性在中国癌症患者身上得到了验证,1999年成功进入中国市场,用于多个适应症,包括转移性结直肠癌的一线治疗、原发肿瘤完全切除后Ⅲ期结肠癌的辅助治疗、以及不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌(HCC)的治疗等,其中肝细胞癌(HCC)适应症在中国的获批也是乐沙定在中国的创新之举。中国是肝癌大国,亟需有效的治疗药物,在与中国顶尖专家的合作推动下,乐沙定的肝癌临床研究取得重大突破,借助新的临床研究结果,乐沙定肝癌适应症的获批,也使中国成为批准适应症最多的国家之一,成为中国癌症化疗的大药,造福数十万癌症患者,绽放他们的生命之光。


乐沙定的比利时工厂使用独特的工艺,保障不存在未知的杂质,能效避免未知杂质带来的潜在用药风险,是唯一做到全球共线生产的奥沙利铂。乐沙定更长的有效期,更宽松的储存条件也为临床广泛使用以及医院以及运输机构带来便利。时光荏苒,如白驹过隙,赛诺菲的乐沙定团队,从合成到制剂,从包装的贮存,从学术服务到推动规范,始终一丝不苟地守护着这个重要的品牌,其质量内控标准(95%~105%)相比中国药典(90%~110%)更严格。


只有这样,乐沙定才能从1996年上市到现在,为世界各地癌症患者的化疗做出持久的重要贡献。

 

2019年4月于上海

 

                                                               

参考文献:

  • Vincent T. DeVita, Jr. and Edward Chu, “A History of Cancer Chemotherapy” Cancer Res., 2008; 68(21), 8643.

  • C. Monneret, "Platinum Anticancer Drugs. From serendipity to rational design". Annales Pharmaceutiques Françaises, 2011, 69, 286.

  • 孙燕, 管忠震, 金懋林, 李维廉, 李丽庆, & 石廷章, et al.奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶-甲酰四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告. 癌症, 1999,18(3),237-240.


梁贵柏

梁贵柏博士曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药研发的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。

梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎业界读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。




总第796期

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