CRISPR共同发明人丛乐:那个不安分的年轻人 | 遇见

程昊红 研发客 2019-07-29



研发客对丛乐的采访,安排在从上海到苏州一辆疾驰的汽车上。担任克睿基因科学创始人的丛乐,刚刚参加完一场学术会议,正在赶赴公司参加技术讨论会。


初见丛乐,他正在通过电话交待学校工作,条理井然、思路清晰,给人留下的第一印象是一个理性而利落的人。然而,一个半小时交流下来发现,他其实是一名理智的冒险家。作为哈佛/麻省理工大学博士、基因编辑CRISPR技术的共同发明人,现任教斯坦福大学,他的选择却通常不是最为稳妥的道路,没有被CRISPR的光环限制住,不断转向新的充满未知的领域,决定中带着一点感性而理想主义的成分,隐隐透着一股不太张扬的锐气


而丛乐的履历中突出的不仅是学术的成就,还有让人颇为感叹的年轻:2017 年《麻省理工科技评论》评选出的中国区35 岁以下科技创新青年,《福布斯》杂志评选出的亚洲地区“30位30岁以下俊杰”,美国Donald and Delia Baxter基金会2019青年学者奖。最近,继2018年他的博士导师张锋获评之后,他也入选了2019年度美国GEN杂志(Genetic Engineering & Biotechnology News)评选的“Top 10 Under 40”,如同一个年轻有为而又生动的真实样板。


想成为电脑游戏设计师的生物转学生

2005年刚考入清华大学电子系的时候,丛乐没想到后来会进入生物科学领域。


从小在中关村这个被誉为中国硅谷的地方长大的丛乐,一直对计算机更感兴趣。最开始在人大附中上中学时,他的职业理想是成为一名电脑游戏设计师。


但是在丛乐刚上大学的第一年,他家里一位长辈因为患上癌症,很快去世。丛乐从小在这位长辈的看顾下长大,这给丛乐带来了相当大的情感震动。


于是,丛乐回忆之前参加北师大生物短期课程的经历,钻进了大学图书馆,开始翻阅各类医学和生物学相关的书籍。也就是那时,他深刻地感觉到,我们对医学理解的不足,即使是很常见的癌症,也没有能力及时诊断和治疗。这种无力让他想在这个领域做点事情。


同时,生物医学领域巨大的未知空间也激发了丛乐的好奇心。


“我们在计算机的虚拟环境中几乎可以通过编写程序做任何事情。但在生物领域,我们能做的事情特别少,作为一个好奇心很强的人,这就激起我的兴趣,我希望自己做的东西能在更多未知空间里,而生物医学未知的空间在我当时看来比电子计算机多很多。”丛乐告诉研发客。


部分是情感,部分是被激发了兴趣,再加上一点点被他戏称为受到“忽悠”的激情冲动中,丛乐决定转学到生物专业。


事实上,转专业后遇到的困难比丛乐想象中多很多。因为不愿意降级,丛乐必须在完成当年课程的同时补学大一的生物课程,感受了不少学业与心理上的双重压力。让他印象最为深刻的一次,他有两门期末考试的时间是重叠的,每门考试的时间都是两小时,所以他只能在一个考场考一小时提前交卷,再赶到另一个教学楼参加第二个考试。即便如此,丛乐依然获得特等奖学金完成了本科的学业。


George Church实验室,他遇到张锋

在丛乐之后人生中几乎每一个重要的选择节点,对未知领域的好奇与探索都是影响他做决定的重要因素。


因为工程出身,丛乐在生物领域中一直感兴趣的也是结合一点工程感,有些计算内容的方向。本科阶段他在饶子和院士的实验室中进行结构生物学的研究。到美国哈佛读研究生时,丛乐本来想继续研究结构生物学,最开始接触的是哈佛医学院少数的一位研究电镜的老师,现在电镜已经是结构中最火热的领域。不过,对于结构已经有了一定的了解后,他感觉电镜与蛋白质晶体学有些一脉相承。


研究生阶段赋予人更多冒险的机会与空间,于是,丛乐开始思考,能否去一个完全不同的领域试试。


丛乐搜索的目标是能带来特别多的新意和未知的领域或者技术,最后,他锁定了基因组学相关领域。作为基因领域的大牛、二代测序发明人之一的George Church的实验室主要在开展基因测序方面的工作,当时个人基因组计划刚提出来不久,人类基因组计划虽然已经比较火,但还不算一个特别大的领域,且基因组学里有很多计算,也比较符合丛乐的兴趣和背景。因此,丛乐进入了George Church的实验室轮转。


这一决定可以说开启了丛乐完全不同的研究生涯,而奔着基因测序而去的丛乐还意外“遇到”了更为前沿的领域。


2009年,丛乐刚到Church实验室做研究生的时候,张锋刚好在Church的实验室做junior fellow(属于有独立PI资质的职位)。就是在巧遇张锋、与张锋接触的过程中,丛乐发现了在基因组学中更为前沿的基因编辑领域。彼时,基因编辑领域主要还是锌指蛋白的天下,不仅没有CRISPR技术,连第二代的TALEN技术也只是刚刚有基础生物学的研究报道出来。


这个更前沿的领域显然更吸引丛乐,他开始跟张锋一起做锌指蛋白和TALEN的研究。随后,张锋很快获得麻省理工MIT助理教授的职位,拥有完全独立的实验室。而George Church与张锋成为丛乐的联合导师,在Church的支持下,丛乐不需要转学,只是将工作转移到张锋的实验室中。


“选择留在Church实验室还是跟去张锋实验室,也会有一些考量,毕竟Church当时已经是大牛。不过,我认为在一个年轻的领域中,跟着一个年轻的导师,可能会学到一些不一样的东西。跟一个年轻的导师在一起,有点像是肩并肩的战斗,在向他学习、讨论和交流中创造出火花的状态,两种选择没有好坏之分,之后我成为了张锋实验室最早的成员之一。”丛乐说。


从成熟的实验室到初创的实验室,其实是有明显的落差的。在丛乐回忆中,进入初创实验室如同创业,初始阶段没有实验可做,而是购买仪器,搬离心机这样的体力活,甚至是跟管理人员讨论什么东西放在哪里,以致跟他一同从Church实验室到新实验室的博士生,呆了一段时间又回到原先的实验室。


不过,坚持下来的丛乐很快获得回报。


丛乐博士(左二)与克睿基因同事在会议中。


CRISPR系统是逼上梁山的创新

刚进入基因编辑领域时,丛乐与张锋都没有想过开发一个全新的技术,最开始,两个人是想优化当时的锌指蛋白平台,利用这个平台探索一些基因突变和疾病的关联,特别是神经系统疾病。


但在这个过程中,他们发现:一方面,锌指蛋白编辑基因的效率不稳定,类似于抽彩票一样,要做大量的尝试,可能设计几个不同的锌指蛋白,无法判断是否真能编辑成功;一方面,锌指蛋白也非常昂贵,购买一个蛋白有时要花费上万美元。


丛乐记得特别清楚,有一次,他们实验中几个月就用去上万美元的经费,实验室管理的人员直接给他和张锋发邮件询问原因。


正因此,他们逼不得已开始探寻新的基因编辑系统。2009年,Science上发布了两篇有关TALEN的文章,受这两篇文章的启发,丛乐在张锋老师的指导下开始转向TALEN研究。那是他第一次在基因编辑领域真正做一些创新性的工作。


据丛乐介绍,当时,有几家研究所都在开发TALEN系统,像CRISPR一样,大家都是独立、不约而同地发现这个新的机遇。


不过,2010年,在实验室中用了一段时间TALEN技术之后,他们发现这个系统也有一定的局限性:不是每次做实验都能够成功;设计起来也有一定难度,不够简易便捷。


丛乐表示,由于张锋有神经科学的背景,当时他们想进行神经科学疾病方面的一点探索。神经疾病方面的基因调控更为复杂,一个抑郁症可能跟几十、几百个基因相关,而TALEN系统很难实现大规模的基因组筛选。


这让丛乐与张锋又踏上寻找更好的基因编辑系统之路。


恰好此时,张锋在参加会议时,留意到了CRISPR系统。当时,尚没有人在真核细胞中应用过CRISPR系统,也没有人清晰地知道这个系统是否能用来基因编辑,未知很多。


在张锋将信息分享给丛乐,问他愿不愿意试试时。专注于基因编辑的丛乐回答:“我可以试试冒这个风险,毕竟还有几年时间,为什么不试一下呢。”


选择接受这一挑战,被丛乐视作时机的合宜。当时,丛乐正处于博士阶段的第二年,这让他有更多冒险的余力与从容。自那之后,丛乐将更多精力投入CRISPR系统的研究中。


2013年,丛乐作为第一作者发表在Science上的文章Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems和其他几篇先后发表的文章一起,首次揭示了CRISPR-Cas9系统作用于人类和鼠类细胞基因的研究及其应用前景,至今已经被引用超过8000次,是CRISPR基因编辑领域引用量最高的文章。这是掀起之后CRISPR热潮的重要起点之一。而丛乐已先后在ScienceNatureCellNature Biotechnology等杂志发表TALEN和CRISPR相关论文16篇。


事实上,进入基因编辑领域的整个经历对丛乐的启发绵延至今。丛乐表示,年轻的时候,你会被迫需要创新,在成熟的领域再想开辟一片天地其实很难,这样的情况下,会更希望寻找一些新的领域,在各行各业都是如此。学业初期最重要的一点是选对方向,尤其在早期,不一定需要进入正火热的领域,在一个比较有潜力的领域起步的早期、已经有了一定基础发现时进入,如同抓住一个趋势的起点,可能是更好的选择。


迈出创业的一小步

2016年,丛乐与清华校友徐元元共同在中国苏州成立了克睿基因,迈出进入工业界的一小步,这也是目前他在基因编辑产业化的唯一尝试。


拓展阅读  克睿基因:通用型CAR-T产业化探求之路


克睿基因的创始人和董事长徐元元是丛乐本科期间在饶子和实验室的师兄,从清华博士毕业后,到耶鲁进行博士后研究。在美国期间,丛乐和徐元元就时常聊到基因编辑技术在产业界的应用潜力。徐元元在学业结束后进入了工业界,但他们对科技转化的关注让他们一拍即合,成就创业的动力。


丛乐在科研中一直希望实现技术应用的价值,而技术的转化需要更多力量,包括业界的推动。科研能够做的事情是有限的,有时让他深感无力,他收到过很多患者或家属求助的邮件,却只能表示在努力,无法给出太多实质的帮助,而工业界可以做更多事情。


不过,丛乐强调,工业界不需要个人英雄主义,需要整个团队跟业界其他公司一起推动技术在领域的应用。而他在公司中的角色是从科学角度来参加决策,依然将最多的精力投入科研工作,本职工作是学校中的研究与教学。


下一个待征服的领域

在CRISPR领域做出一些突破性的贡献后,丛乐其实有很多机会与选择,他可以沿着基因编辑的路再做一些工作。不过,不安于现状的丛乐不出意外地又一次转入不太一样的领域……

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总第826期

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