CDE王骏 : NMPA加入ICH对我国生物统计学科的挑战 | 第一现场

研发客 研发客 2019-08-02

编者按

7月27~30日由中华预防医学会生物统计分会、中国卫生信息与健康医疗大数据学会卫生统计教育委员会、中国卫生信息与健康医疗大数据学会统计理论与方法专业委员会、国际生物统计学会中国分会、中国医药教育协会医药统计专业委员会等5个学会共同主办、广东省生物统计学会和南方医科大学承办的2019年中国生物统计学术年会在广州召开。


大会上,药品审评中心统计与临床药理学部副部长王骏围绕我国生物统计学和监管面临的挑战与应对做了主题报告。CDE发布的29个ICH三级指导原则如何转化实施?将对业界带来哪些影响?NMPA如何在ICH层面发挥更大话语权并引领国际技术协调?以下是来自王骏部长的解读。


对于新药临床研发而言,生物统计学发挥着不可替代的作用。ICH(国际人用药品注册技术协调会)已发布的三级指导原则的转化实施,以及即将完成协调的E8(R1)、E9(R1)等指导原则,都将对我国新药临床研发带来巨大变革和挑战。


生物统计学与新药研发和监管


众所周知,新药研发周期长、投资大,同时又是知识密集型且被高度监管的领域。在新药研发生命周期中,临床研究环节难度大、成本高、失败率高,但这个环节决定了新药上市成功与否。


CDE王骏部长在2019年中国生物统计学术年会


生物统计学在新药临床研发中起到重中之重的作用。有人认为,生物统计在临床试验中的作用仅是算样本量、收集数据、做统计分析。其实不然,从临床试验设计、实施、数据收集到结果解释,统计都发挥重要作用。


尤其近几年来,随着临床试验的变革,包括适应型设计、富集设计、主方案设计等新颖设计不断涌现,对统计的相应要求越来越高。统计学在保证临床试验结果科学、可信的同时,还需尽可能做到快速、高效和经济。


从国际监管机构(如美国FDA)的经验来看,从上世纪六七十年代,生物统计学就在药品监管中作为一门独立的专业学科而占有重要位置。经过几十年的发展历程,统计不仅能促进科学监管,保证上市药品的安全有效,还能缩短和加速产品研发上市的过程。此外,统计学缜密的数据分析思维有利于监管的科学决策,为促进和保障公众健康提供了有力保障。


反观我国,直到2010年底药品审评中心机构改革时才组建生物统计学部;2016年与临床药理专业合在一起成立统计与临床药理学部;药品审评审批制度改革使得统计学审评人员有所扩充。


截至目前,CDE统计团队共有16人,与美国FDA CDER生物统计审评人员(两三百人)相比,任务量艰巨且人才紧缺。


生物统计学审评的主要工作是负责新药(中药、化学药、生物制品)等上市申请(NDA)的统计学审评。除完成常规审评工作外,部门还承担制定指导原则工作,指导原则制定工作和审评工作同等重要。指导原则反映的是审评的技术标准,保证审评尺度的统一性。对于申请人来说,指导原则能够指导和规范药物研发,提高研发的可预见性。

 

新指导原则推动试验快速变革


我国从2015年开始推行药品审评审批体制改革,鼓励创新药研发,提高已上市仿制药质量上市,加速药品审评审批。国家药监局于2017年6月加入ICH,并在2018年当选ICH管理委员会成员。欧美日不仅有监管机构,还有行业协会参与ICH国际协调,我国目前只有监管机构加入ICH,工业界的声音需要通过监管机构去反映。


目前ICH疗效(E)系列有近20个指导原则,正推动我国临床试验的快速变革。E6-GCP将在今年下半年新加坡会议中开始第三次修订;作为临床试验纲领性指导原则,E8临床研究的一般考虑,目前正在修订,第2阶段草案正在CDE网上公开征求意见。


统计专业参与国际协调的议题有:E9(R1)(临床试验中的估计目标与敏感性分析),预计今年9月进入实施阶段;E17(多区域临床计划与设计的一般原则)国际协调已结束,并进入了实施阶段;E20(适应性临床试验),预计2019年11月开始国际协调;PEdi-DG(药物流行病学研究的技术要求),旨在促进高效利用真实世界数据,保证上市后药品安全性评价,目前已成立非正式工作组。


ICH于1998年发布的E9(临床试验的统计学原则),距今已有20余年历史。其发布的价值和意义在于提高了临床研发效率;制定其他监管指南的基石,其他指南中只要涉及统计内容,都必须遵循E9原则;作为培训材料被广泛利用。


目前临床试验实践中出现两个新问题:临床试验的目的与对疗效的定量估计和解释不对应;缺乏对试验结果的敏感性进行系统评价的框架。基于这两个问题,ICH对E9进行增补,产生了E9(R1)。


临床试验核心的内容在于理解和估计临床处理效应(treatment effect)。处理效应,可以定义为受试者接受某种处理的结局与假设相同的受试者接受不同的处理条件时候的结局进行比较。例如处理A和处理B的差别、或是处理A和无处理的差别。对于处理效应能否上市,监管机构要求不仅要有统计学意义,还要有临床意义。


如何正确定义处理效应?临床试验方案设计时就需要明确四个要素,分别是目标人群、终点指标、伴随事件和统计效应量,这些要素构成了E9(R1)提出的新概念Estimand(估计目标)。对于伴随事件发生后的处理策略,E9(R1)提出五种方法,分别是疗法策略、复合策略、假想策略、主层策略和在治策略。


总的来说,E9(R1)提出了新的框架,将影响从试验目的、方案设计、实施、数据收集、统计分析到结果解释的整个环节。其中心思想是从临床试验需要回答的科学问题着手,准确定义估计目标,从而制定相应的统计方法。


E9(R1)的另一重要内容是敏感性分析,强调敏感性分析在疗效评价中的重要作用。不同统计学方法所用到的模型,都基于一定的假设条件,统计分析结果是否稳健,需要敏感性分析来证明,这也将对临床试验统计实践提出进一步要求。


统计思维在临床研发的重要性

 

CDE于7月19日发布《关于对部分ICH三级指导原则转化实施建议公开征求意见的通知》,其中规定E8、E9等指导原则自发布公告之日起6个月后正式实施,E17是自发布之日起立即实施。已发布的三级指导原则以及正在协调的指导原则将对我国生物统计学科带来哪些挑战?


第一,从ICH实施层面来说,加入ICH意味着要按照其指导原则的原文实施。按照三级指导原则如M4、E3实施,将可能改变现有的工作流程与模式。M4通用技术文件(CTD)中没有硬性要求递交统计分析报告,但目前我国监管要求递交统计分析报告;同时临床研究报告撰写需参照E3,较我国临床研究报告(CSR)的技术要求有相应提高。


对于正在协调的指导原则,E8(R1)提出QbD(质量源于设计),E9(R1)提出Estimand(估计目标),需要我国临床试验相关方作出理念的转变。同时,为了考虑后续的转化实施,审评会在实践中,如临床试验方案沟通交流中,逐渐要求申请人考虑这个试验的估计目标是什么?


第二,从药物研发与监管层面考虑,中国一直是仿制药大国,创新药研发起步晚,临床研发能力薄弱,尤其在新药试验方案设计方面缺乏经验;临床与统计人才紧缺;统计缺乏领导力,统计人员应该积极思考如何更好的参与新药临床研发以发挥重要作用;目前监管指南存在很大空缺,有待建立健全;全球同步研发对新药审评带来巨大挑战。


因此,有必要采取措施应对挑战。首先,生物统计人才急需扩充,通过加强培训,提升国内行业整体水平;同时强烈呼吁开展临床试验统计学科学研究,鼓励学术界广泛参与;鉴于统计思维在临床研发过程中的重要性,统计师需要与临床通力协作,并发挥领导力。


大会现场(图片由欧春泉老师提供)


对于监管机构来说,需要进一步加强审评队伍和能力建设,加速统计学相关指导原则的制定。同时把握新方向,力争领先。我国加入ICH后现在还处于跟跑阶段,未来需要早介入、早研论,并尽早制定自己的技术指南,才有机会在ICH层面发挥更大话语权,提出新议题,并引领国际技术协调。

 

责任编辑 | 殷丹妮  毛冬蕾


(本文特别感谢中国生物统计学术年会、中华预防医学会生物统计分会等主办方和药品审评中心的大力支持。)




总第829期

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