李奕:从97到19版 如何理解ICH E8(R1)的质量源于设计?  | 法规观察

殷丹妮 研发客 2019-08-28



ICH E8《临床研究的一般考虑》于1997年出台第一版之后从未更新。2019年7月,ICH出台“新E8”,紧跟国际步伐的我国药监局药品审评中心在第一时间将最新版翻译转化,公开征求ICH指导原则《E8(R1):临床研究的一般考虑》意见。


20多年间,世界发生了什么变化?


那时候世界简单又美好,既没手机,也没电子量表,更没有五花八门的统计方法,互联网刚刚兴起。临床研究对于中国民众来说就像一本天书。“97版”的ICH E8仅有10页,内容限于受试者保护和Ⅰ~Ⅲ期试验分类。20多年后的今天,中国迎来了加入ICH的新机遇、新《药品管理法》行业上位法的出台、影响新药研发的核心部分药物临床试验机构备案制获得新法规的确认、各种新技术如人工智能的出现引发行业变革、科学界对疾病和药物的理解逐渐演变,新药临床研究也像一个巨人,加快了他的步伐。


作为其他ICH临床试验指南的参考,E8具有纲领性的指导意义。


1997版E8第3.2节“个体临床试验的考虑因素”对试验目标和设计有详尽描述,但并未涉及数据质量的设计或规划。事实上,“旧E8”数据质量概念本质上只具程序性,并未包含“质量设计”目标:明确说明试验中需要实现的数据质量要求,并在基于风险评估的试验设计上进行并实现这些要求。


因此,ICH提议对E8进行更加现代化的修订,以解决这些至关重要的方面问题,由此诞生了E8(R1)。E8(R1)提出的精髓概念即“质量源于设计(QbD,Quality by Design)”,在临床研究设计源头,对产生可靠数据的试验方面,确定相关的质量关键因素(CTQ)。


这些因素通常与研究结论的完整性和可靠性以及申办者应考虑的患者安全相关,从而合理规划临床试验,有助于临床研究精准可靠实施;同时在日益多样化的临床试验设计和数据来源中体现,这些数据能更好用于支持监管和其他卫生决策。


李奕老师有多年临床研发经验,横跨CRO和药厂,曾在武田亚太研发中心等公司工作。参与逾40多个临床研发项目,涵盖多种治疗领域含心血管、内分泌、精神科、肿瘤、医疗器械,熟知临床试验监查与稽查核查,基于风险的数据监查,项目供应商选择与设立等。最近,他加入一家本土创新药企维昇药业。他也曾给研发客撰稿ICH E17的解读。


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因此,当ICH出台这一新指南的时候,我们第一时间请他谈谈这部法规。


“如果把1997版E8比作长跑800米,E8(R1)就是马拉松,其修改跨度恢弘而漫长。” 李奕这样形容新E8(R1)。



嘉宾:维昇药业 李奕


E8实现历史性转变

问:李老师好!ICH的指南对临床研究已有很长历史的描述、勾勒和指导,临床研究在全球有数十年发展历史,此次E8(R1)出台,给人以对临床研究重新定义、阐述和“科普”的感觉。您读了此指南第一印象是什么?为什么会在此时有“临床研究一般考虑”的E8(R1)出台?


李奕:E8最初是1997年出台第一版,此次CDE征求意见的是E8(R1)。NMPA加入ICH后,在全球临床试验中占据很重要的位置。据统计,85%的临床试验都会在中国进行,因此ICH E8(R1)也要听听中国的声音。


第一版E8相对较简单,20年里随着临床研究范围的扩大,以往的E8已不适用,需要探索新方法和新技术,整合药物临床研究的生命周期,不光探讨药物本身,还须深入探讨药物研发对企业、患者和社会的意义。


问:您认为这对中国制药企业在临床研究设计和运营上带来哪些提示?此次的E8(R1)与1997版有哪些先进之处?


李奕:如果把1997版E8比作长跑800米,E8(R1)就是马拉松。我觉得这次指南不是把临床试验看成单一的药物临床试验,而是看作社会的产物。如E8(R1)正式出台,临床研究会增加更多责任回答以往经典临床试验不会涉及的问题,特别是涉及医保、新领域受试者权益保护。


E8(R1)题目看上去很恢弘,实则非常细腻。药物临床研究的目的在于证明药物的安全、有效、质量可控。临床研究本身一直在演变,从简单到复杂,中国还缺乏系统性探索新药整个研发周期的经验,E8(R1)将给中国创新研发企业带来很多启发,不唯批准为目的,不急功近利;而把质量设计融合到整体药物研发计划中,前瞻地去看待临床研究,将药物研发放大到药品生命周期的全过程中考虑。


精髓:质量源于设计

问:通读本次指南,特别聚焦在临床研究设计中质量的考量,提出“临床研究中质量源于设计,旨在确保通过将质量设计到研究方案和过程中来主动驱动研究的质量。”如何理解临床研究的质量源于设计?


李奕:临床研究的质量源于设计不是新名词,一直都有。做临床试验,既往最直观的质量理解是收集相关数据资料,保证数据真实可靠、完整、可追溯,但实际上质量是一个多维度体系,最关键是在设计源头把握质量。不只是等到收集到数据了,我们去机械检查这个数据是否准确。


举个例子,某产品在I期时生产药物剂量设置把控不到位,只设计注射剂剂量为10毫克的药物,导致患者在爬坡到较高剂量时候临床用药时需要几十个安剖瓶,每次给药护士敲瓶子配药就花费一个小时,说明在药物在设计时就没有设计好。这会增加给药准确度、后期记录、药物清点核对、不良反应发生与判断等多个维度临床试验质量问题。


再举一个例子,有试验方案在做设计时,急救药标签设计跟试验药物的标签很类似,数据编码也很相像,剂量跟试验药物差不多。当发出去以后,患者和医生很容易混淆急救药物和试验药物,导致很多病人莫名其妙吃了急救药物。这说明设计有问题,临床研究的质量和整个过程都会因这样的设计变得特别纠结。


狭义来说,把试验设计定义为方案设计更为直观。广义来谈,设计的局面更大、更宽,它不光只是单向临床试验阳性组和阴性组的设计、数据收集,还包括CRO/研究中心的选择,例如某些既往有不良记录的合作对象,在设计选择时就需要规避掉。以及我们应该如何对供应商的选择、管理、交流来满足某个研究阶段的临床研究目标。


同时,此次E8(R1)比1997版扩大化的讨论点不光聚焦于药品本身,还发散到药企和患者。对于当下仅以新药上市为目标的新药研发公司而言,是整体概念。如果在最开始立项时没有设计清楚、把控质量、明确研究终止点,即使新药上市后仍可能问题不断。


问:如何理解E8(R1) 中“质量应基于良好的设计和实施,而不是过度依赖追溯性文件检查、监督、审计或核查。”?


李奕:既往我们认为把握临床试验的质量要素,在于文件检查。质控就可以保证质量。只要不漏报SAE、不漏报一个伴随用药,没有缺失任何不良事件,就能确保质量。其实不然,开始就需要有良好的设计并实施。


目前某些医院临床试验机构在试验结束后,才回溯所有病例,进行第三方核查,这是本次E8(R1)所不推崇的。在试验结束后去圆满追溯原始文件和数据记录,无法对起到病人保护作用。


患者参与设计,趋势与阻力并存

问:此次E8(R1)提到了临床研究设计中患者的参与,以及鼓励利益相关者参与到研究设计,这是否代表了未来一种审评趋势?


李奕:患者以相关利益者身份参与临床研究,这是大势所趋,在1997版指南中并未提及。临床试验一般是依据指南,从医生的角度设计,但试验用药最终是治疗疾病,对患者产生作用。试验过程中可能Ⅰ期、Ⅱ期没有发现设计上的问题,等到Ⅲ期发现了,这时申办方就很难从研发策略去改变设计方案。如果在试验早期去沟通、了解受试者的痛点,让患者和其他利益相关方参与到试验设计中,这对于提升延长药物的整个生命周期将非常有帮助。


问:如果让患者、利益方参与到临床试验设计,会否在操作上加大难度?


李奕:最大的难度是怎样定义患者群体以及利益方之间的关系。这需要制定标准的操作规程,用以指导如何跟患者群体沟通,保证不影响各方利益。


中国尚无法律支持患者参与试验设计,甚至患者正常参加临床研究的保护,在法律上都有很多挑战。患者参与临床试验设计后,如何从法律层面保证患者权责和义务,以及相应的利益分配,还需要更多摸索。


创新不足,“一刀切”恐带来风险

问:E8(R1)中鼓励对确定何为特定研究或研发计划中的关键质量因素进行积极的对话,并在必要时研发确保质量的创新方法。不鼓励不灵活的“一刀切”方法,该方法不利于在某个研究中建立具体的策略和行动以有效且高效地支持该研究的质量。您认为,这对于申办方与审评的交流和对话有哪些积极的影响?


李奕:关键质量因素需要依据风险定期审查、动态调整,这对于申办方和CDE审评方都会带来很大挑战,特别是对于一些新单体、新的试验方法的创新设计。


我们特别希望审评老师能够灵活地根据药物特性进行评价,以后会出现更多的新分子结构、新的作用机制,甚至是器械和药物的组合,甚至不是药而是人工智能软件和药物的结合体。如何创新地统计、定义试验设计,既往无先例可循,会带来很多各个相关方的风险。


目前中国很多很好的企业在从仿制转向创新的时候,本身既往基础科学研究不强,也没有系统做过临床试验,这时条条框框的限制或许有利于临床研究在初期的发展。所以,针对中国目前仿制药居多、创新力不足的现状,我对E8(R1)此项条款在中国的适用性个人暂时持保留意见。希望药监局老师能指导、支持、引流各个企业良性开展临床研究。


制定产品生命周期的研发计划

问:本指南特别提到“药物研发的计划”,对本土企业而言,制定药物研发计划的重要性有哪些?如何制定药物研发计划?


李奕:此次E8(R1)特别提到药物研发计划,对于初创型公司来说首先明确为什么要有研发计划。从经济角度来看,可以量化一个企业研发的积极意义。


企业如果看到某类药物市场销售好,就去研发同类药物,而不去研究药物的经济效益、实际效用、社会意义制定动态研发计划。即使研发出来很可能已蓝海变红海,只是浪费了社会资源。


完整的药物研发计划对企业有全面良好的参考意义。计划和变化并存,药品研发、临床试验设计之初,信息量少,计划可以简单一些,为后续研究铺路。


随着研发不断推进,研发计划需要以目标为出发点,涉及整个研发活动的所有方面。不只是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验,还包括费用支持、风险管控及注册上市、商业化生产、上市销售和管理好产品的整个生命周期。同时在制定研发计划时,加强与监管机构的接触,多方了解监管信息,有助于将质量设计带入研发计划。


采访 | 冬蕾




总第843期
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