血糖“长安”十二时辰——长效甘精胰岛素来得时的研发故事∣光影

梁贵柏 研发客 2019-09-04


撰文 | 梁贵柏


常规胰岛素是“短效”的,它在人体内的半衰期只有4~6分钟,进入血液循环后大约1小时左右就被完全降解了。为了有效控制血糖,糖尿病(包括1型和2型糖尿病)患者必须一天多次注射,影响了生活质量。


中效胰岛素(intermediate-acting insulin),顾名思义,延长了胰岛素在体内的有效时间。它在不改变胰岛素化学结构的情况下,通过添加剂改变微观晶体结构,实现了皮下注射之后胰岛素的缓慢释放,增强和延长了血糖控制,提高了糖尿病(包括1型和2型糖尿病)患者的疾病控制和生活质量。


长效胰岛素(long-acting insulin),则是通过对胰岛素本身化学结构的修饰,来实现“有效”胰岛素的缓慢释放,从而模拟人体内“基础胰岛素(basal insulin)”的活动模式,实现了一天一次皮下注射的给药方式,进一步提高了糖尿病(包括1型和2型糖尿病)患者的疾病控制和生活质量。


为什么从常规胰岛素到中效胰岛素用了20年,而从中效胰岛素到长效胰岛素却足足用了50多年?这就要从100年前胰岛素的发现讲起了。
 

聚焦胰脏

糖尿病是一种古老的疾病,文字记载可以追溯到公元前1500年的古埃及。从那时起,我们的祖先就开始了对糖尿病的探索。到了19世纪末叶,好几项现代科学对于糖尿病的重要研究结果终于把医学界的注意力集中到了一个当时并不起眼的小器官——胰脏上。


第一次世界大战之后,一度被迫中断的糖尿病研究又活跃起来。两位加拿大科学家最终在1921年,从胰岛小体中找到了这种活性物质,把它命名为“胰岛素(Insulin)”,揭开了糖尿病治疗的新篇章。


来去匆匆

胰岛素的发现从根本上改变了糖尿病患者的治疗和预后,从一个不治之症变成了可控的慢性病。但是,胰岛素治疗也会出现一些不良反应,最主要的是使用不当会造成低血糖,这是有生命危险的。另外,胰岛素在人体内的半衰期只有5分钟左右,进入血液循环后在1小时左右就被完全降解了。


为什么会这样呢?其实这是人类的进化过程的必然结果。
 

到了现代社会,发达国家和地区的食物供应是有保障的,储存能量早已不再是生存之必须,而无节制地摄取过多的能量,反而会给身体的能量代谢系统(主要是胰脏)增加很大的负担,久而久之,就会造成胰脏功能的衰退,不再能够对血糖的变化做出灵敏的反应:


对不起,你得了2型糖尿病。

不高不低

患有2型糖尿病的患者通常最初用口服降糖药物治疗,但随着疾病的进展,大多数患者最终需要胰岛素来控制血糖。但是口服常规胰岛素是无效的,因为它不能在血液中达到起效的浓度。常规胰岛素经过注射后进入血液,虽然可以很快达到起效浓度,但是随后的降解也很快。为了避免注射后可能出现低血糖的危险,注射前还要测一下血糖,很不方便,影响了患者的生活质量。


进一步的研究发现,胰脏分泌胰岛素的正常生理模式,除了餐后血糖升高时较大量的间歇式分泌,还有在进食间隔里平稳而持续的少量胰岛素分泌,称为基础胰岛素(Basal Insulin),以实现全天持续的血糖控制。



由此看来,为了保证全天候血糖的“不高不低”,模仿胰岛素分泌的正常生理模式的治疗可能是实现糖尿病患者的严格血糖控制的最佳方式。
 

不急不缓

要想模仿基础胰岛素分泌,最直接的方法应该是静脉滴注,用血糖监控的反馈回路进行“钳位(clamping)”。这样做虽然精准,但是病人却不得不24小时带着注射针和输液瓶,显然没有医院外实际操作的意义。


于是医药研究人员开始研究胰岛素的修饰,希望能减缓它的吸收,延迟它的降解,从而起到类似于基础胰岛素的功效。


1946年,中性的鱼精蛋白NPH(Neutral Potamine Hagedorn)胰岛素,一种将鱼精蛋白和胰岛素在中性条件下等比例混合的胰岛素制剂上市了。这种稳定制剂的有效时间不到24小时,被称为“中效胰岛素”,大多数情况下可以通过每天两次皮下注射的方式给药。


我们还有进一步提升的空间吗?


残基替代

1950年代初,英国著名生物化学家弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)和他的小组完成了胰岛素氨基酸顺序的测定。1960年代多萝西·霍奇金(Dorothy Hodgkin)及其同事通过X射线晶体学确定胰岛素的三维化学结构。中国的胰岛素团队率先完成了牛胰岛素的人工全合成,罗伯特·梅里菲尔德(Robert Merrifield)又发明了革命性的蛋白质固相合成方法,这些发明与发现为开发基于胰岛素分子本身结构改变的快速和延长作用的新型胰岛素衍生物铺平了道路。从1970年代开始,生物工程技术更是突飞猛进。DNA重组技术的发明使得研究人员可以任意替代蛋白质中任何一个位点上的氨基酸残基。



赛诺菲制药的前身赫斯特公司(Hoechst AG)开始用这项技术探索胰岛素两条肽链上的残疾替代。经过大量得研究,他们发现在胰岛素B链的末端加上了两个碱性的精氨酸残基可以将胰岛素的等电点从酸性变成中性;而用甘氨酸替代了胰岛素A链末端的天冬酰胺残基,则可以使晶体的含水量有所下降。因为这款新型胰岛素衍生物是通过甘氨酸(Glycine)和精氨酸(Arginine)的残基替代而产生的,所以被命名为“甘精胰岛素(Insulin Glargine)”。

微晶缓释

甘精胰岛素这些结构上的变化不仅改变了它的溶解度,也改变了它的晶体结构和生物代谢过程。


化学动力学研究显示,由于等电点的改变,甘精胰岛素的酸性注射液注入皮下后,会在中性(PH 7.4)的皮下组织中自动聚集,形成相当稳定的微晶体沉淀。这些微晶体在皮下组织里随着时间的推移缓慢溶解,先是产生少量游离的六聚体,然后再分解为二聚体,最后以单体分子的形式进入血液循环。与此同时,进入血液循环的甘精胰岛素单体,又会在肝脏中被代谢酶迅速转换成一个高度活性的代谢产物,而真正起到降低血糖作用的正是这个代谢产物。这是一系列很复杂的体内动态平衡,每一个步骤的转换速度决定了血液中活性胰岛素衍生物的浓度,最终实现了皮下注射后在人体内无峰值的缓慢释放,有效时间超过24小时。



1988年赫斯特公司申请了甘精胰岛素的发明专利,经过广泛和深入的临床试验之后,于1999年4月在美国和欧洲递交了新药申请。2000年SOLOSTAR®(甘精胰岛素注射液,中文名来得时®)被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗1型和2型糖尿病,成为第一个被用于临床治疗的每日一次皮下注射的长效胰岛素衍生物。


昼夜护航

临床药效学研究显示,甘精胰岛素能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌,是控制基础血糖(空腹血糖)指标的有效用药。


人的血糖指标可以分成基础血糖和餐后血糖两部分。对于2型糖尿病患者来说,基础血糖升高是决定整体血糖水平的首要因素,使用基础胰岛素控制基础血糖,达标后餐后血糖就会随之下降,进而实现整体血糖得正常化,所谓“空腹达标、水落船低”。


大型的多中心和随机对照临床试验表明,因为甘精胰岛素的平稳无峰缓慢释放,除了有效降低糖化血红蛋白和空腹血糖之外,在控制夜间和整体低血糖方面也有明显的优势,真正起到了24小时“昼夜护航”。


因为甘精胰岛素注射次数少、血糖监测要求少、剂量调整也更为简单,显著提高了患者用药的依从性,明显降低了低血糖的风险,尤其是那些较为严重,需要去医院治疗的低血糖事件,相应的医疗费用就因此而大大减少,对整个社会医疗资源的合理分配起到了非常积极的作用。


甘精胰岛素具有耐受性良好,免疫原性低,急性心肌梗死风险降低等优点,在2型糖尿病患者的治疗中占据了越来越重要的地位。2018年,美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)一致推荐基础胰岛素作为胰岛素起始治疗的首选。


知难而上

2型糖尿病是一种生活方式疾病。在中国沿海发达地区林立的写字楼里,不同年龄的上班族们坐在办公室里的电脑前,长时间地紧张工作,不停地喝着各种高糖的可乐饮料;午休时也不起身,在手机屏上指指戳戳,快递小哥们便一溜小跑,送来了高脂肪高糖高盐的午餐盒饭;下班回到家里,瘫坐到沙发里,翘起双腿,追韩剧、打游戏;成功人士更是觥筹交错,灯红酒绿……


就这样,改革开放这40多年来,2型糖尿病的发病率与各项喜人的经济指标一样,同步直线上升,达到了很多专家眼里“十分危险”的严重状态。我们必须知难而上,积极采取行动,挑战型2糖尿病带来的健康威胁。


2003年,中国发布了第一版2型糖尿病防治指南,降糖达标的理念开始逐渐深入临床。紧接着2004年,来得时®(甘精胰岛素注射液)在中国上市,成为中国第一只长效胰岛素类似物,为中国糖尿病患者降糖提供了新的选择。甘精胰岛素在亚洲人群的临床验证也逐项展开,其中ORBIT(Observational Registry of Basal Insulin Treatment )研究为国内迄今为止评估基础胰岛素临床效果和安全性的最大规模的真实世界研究,纳入了全国209家医院的18995例患者,随访时间为6个月,为中国特色的甘精胰岛素糖尿病治疗提供了有力的依据。


目前我国循证与临床实践尚存差距。面对规范化治疗与临床实践的差距,业界的专业人员应该积极推动治疗路径在临床实践的普及,提高民众对糖尿病及其治疗的认知。


除了包括甘精胰岛素在内的各种药物治疗之外,我们更应该积极行动起来,以更健康的方式生活和工作,远离糖尿病。



2019年8月于新泽西


                                                                                       
参考文献
  • Rolf Hilgenfeld, Gerhard Seipke, Harald Berchtold and David Owens, “The Evolution of Insulin Glargine and its Continuing Contribution to Diabetes Care” Drugs, 2014, 74, 911–927.

  • M. Angelyn Bethel and Mark N. Feinglos, “Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes” J. Am. Board Fam Pract, 2005, 18, 199–204.



梁贵柏

梁贵柏博士曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药研发的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。

梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎业界读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。



总第847期
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