这种病毒来势汹汹,过半的病房被占据,严重者致死!

儿科蜡笔小新 三甲传真 2019-09-20
今年,南方多个医院的儿科都遭到这种病毒的肆虐。笔者所在的医院,高峰期的时候,有接近一半的肺炎与这种病毒相关,而且不少重症病例,严重者致死。为了减少院内交叉感染,许多科室腾出专门的病房集中收治该病毒的肺炎患儿,高峰期甚至过半的病房都被占据。那么,究竟是何方妖孽呢?我们从一个重症病例谈起。


那天夜班,接诊了一个重症病例。当得知是从本地知名大学附属医院转诊而来的,我知道这个病例应该不简单。


这是一个3岁的男孩子(化名:阿翔),营养不良状,看上去身材瘦弱,竟然只有10kg。发热、咳嗽已经有超过半个月了,多次到A医院就诊,病情却依然逐渐加重。一开始就是中高热,每天发热4~6次,服用退热药,几乎药效一过就再次发热。先是在A医院的门诊治疗了一周,发热没有丝毫缓解,咳嗽也逐渐增多。


一开始只是考虑急性上呼吸道感染(俗称“感冒”),给予对症支持治疗。在门诊先后用了三种抗生素,两种头孢,一种阿奇霉素,然而疗效欠佳。

第8天,发热、咳嗽增多,呼吸也明显增快,并伴有喘息。再次到A医院就诊,医生听诊认为阿翔可能已经演变成肺炎了,查血常规+CRP(C反应蛋白)大致正常,拍片显示双肺炎症。考虑病情进展快,收入住院治疗。


检查提示多种病原体阳性,包括血清EB病毒IgM抗体阳性,支原体IgM抗体阳性,军团菌IgM抗体阳性,腺病毒IgM抗体阳性,乙型流感病毒IgM抗体阳性;咽拭子单纯疱疹病毒病毒、细小病毒、巨细胞病毒拷贝阳性。

这下让医生犯愁了,到底是哪一种病原体感染,导致疾病在治疗下仍逐步进展?还是存在多种病原体感染呢?或者先后感染不同的病毒或细菌感染?


1.你认为阿翔是哪种感染类型?(  )


A.一种病原体感染
B.多种病原体感染
C.不同阶段,先后不同的病原感染
D.先有一种病原体感染,之后合并其他病原体感染


2.如果考虑一种病原体占主导地位,你认为可能是哪一种?(  )


A.腺病毒
B.流感病毒
C.支原体
D.军团菌
E.单疱病毒或巨细胞病毒

A医院的医生显然也存在这种困惑,从处方的药物可见一斑。

入院后,先后使用多种抗病毒和抗生素,其中抗病毒药包括阿昔洛韦、更昔洛韦、奥司他韦,针对病原检测中的单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、EB病毒和流感病毒;抗生素方面,除了门诊所使用的两种头孢外和阿奇霉素之外,也升级为三代头孢,甚至升级到高级抗生素——替考拉宁(该抗生素一般用于严重的革兰氏阳性球菌感染,通常在青霉素类和头孢类抗生素治疗失败的情况下使用)

支持治疗方面,给予丙种球蛋白,用于抑制和中和炎症因子,提高IgG功能等发挥作用;糖皮质激素抗炎。
3.下列哪种抗病毒药对流感的疗效确切?(  )


A.阿昔洛韦
B.更昔洛韦
C.奥司他韦
D.缬更昔洛韦


4.下列哪种病毒具有疗效确切的抗病毒药?(  )


A.巨细胞病毒
B.EB病毒
C.流感病毒
D.单纯疱疹病毒

从用药情况看,A医院先后使用5种抗生素(逐步升级)和3种抗病毒药,加上丙球和激素,可以说“飞机”和“大炮”都上了,然而却丝毫没有阻止凶猛的疾病,并且还逐渐加重了。就这样治疗了10天,阿翔仍有反复发热和咳嗽,喘息越来越厉害,并且逐渐出现烦躁不安,抗拒各种治疗。

查胸部CT示双肺有实变影,其中右肺大片实变影,显然病情加重了。


图一:转入我院当天胸片:双肺多发斑片影并局部肺实变,可见右肺显著,符合肺炎表现


转诊我院时,患儿烦躁不安,不吸氧的时候,血样饱和度下降到82%;而安静的时候,面罩吸氧下血样饱和度可维持在92%~97%——这提示患儿对吸氧已经依赖,肺部病变严重,需要持续吸氧来维持。


我们知道,正常人氧饱和度在95%以上,当血氧饱和度在90%~95%时,安静状态下可以没有明显的缺氧症状,只是在活动的时候出现胸闷、气短等不适。
而如果血氧饱和度低于90%,患儿会出现明显的缺氧症状,而此时如果不能得到及时的控制,可能出现血氧饱和度断崖式下降,从而威胁生命。

患儿呼吸急促、鼻翼煽动、三凹征、喘憋并且有轻微口唇发绀,不吸氧时血氧饱和度下降至90%以下,血气氧分压低于60mmHg,显然患儿已经出现了严重的呼吸衰竭。因此,诊疗的第一步要先想办法维持患儿的血氧饱和度。

阿翔在吸氧下,如果能保持安静,氧饱和度可以维持在90%以上,但麻烦的是他烦躁不安,不肯吸氧,也不肯雾化,不断把面罩从脸上扯掉。


5.重症肺炎出现烦躁不安需要考虑哪些可能性?(  )


A.重症肺炎缺氧、呼吸费力,容易烦躁
B.需要考虑性格原因,鉴别烦躁和娇气任性
C.注意重症肺炎并发颅内感染的可能性
D.重症肺炎时,罕见情况下可诱发中毒性脑病

于是,我们给予镇静药,试图让患儿安静下来,减少氧气消耗和配合吸氧,以保证身体有足够的供氧;同时,给予雾化扩张支气管,抑制气道炎症和减轻水肿;垫高肩膀,头稍后仰,以充分开放气道;间断吸痰,保持气道通畅。经过这样处理,患儿逐渐安静地睡着,气促喘息稍好转,血氧饱和度也能维持在92%以上。


接下来,面临的一个严峻的问题:
  • 患儿究竟是什么类型的感染?

  • 是一种病原体感染还是多种病原体感染?

  • 是不同阶段、先后不同的病原感染,还是先有一种病原体感染,之后合并其他病原体感染?


首先,患儿究竟是什么类型的感染?
整个病程中,患儿多次在门诊和住院查血白细胞都不高,CRP轻度升高。而且,患儿军团菌IgM抗体阳性,A医院认为不能排除细菌感染的可能,因此先后使用了5种抗生素,并且一种比一种更高级。


6.关于C反应蛋白的说法中,正确的是(  )


A.CRP升高通常就意味着细菌感染,需要使用抗生素
B.C反应蛋白是一种急性时相蛋白,可以见于机体各种应激反应,如手术、创伤等
C.CRP可以作为独立指标,来鉴别细菌感染还是病毒感染
D.如果CRP和白细胞都升高,一定是细菌感染


一直以来有个误解,即认为CRP升高就是细菌感染。CRP是一种急性时相蛋白,常见于机体急性炎症。实际上,当机体受到感染或组织损伤时,身体应激下肝细胞合成的具有帮助识别和清除病原的蛋白质。

CRP=细菌感染?NO!实际上病毒感染、心肌损伤、手术创伤、肿瘤和免疫性疾病时,CRP都可以有一定程度上升高,如川崎病(免疫紊乱性疾病)CRP可以高达上百。


那么,为什么许多医生会认为CRP是细菌感染的指标呢?
有研究表明,CRP对细菌感染的敏感性为93.7%,特异性为13.2%。也就是说,CRP对于细菌感染而言敏感性高、特异性差。换句话说,细菌感染时CRP常明显升高,但CRP升高并不能说就是细菌感染。而许多人搞混了敏感性和特异性概念的区别。严格来说,CRP并不完全是感染的观察指标,目前并没有一个可靠的参考阈值用以界定细菌感染还是病毒感染。


那么,应该如何来区分细菌感染还是病毒感染呢?
笔者认为,需要综合分析,而不能单纯凭一个指标就断定是哪种感染。至少包括以下4个方面:


(1)白细胞总数:一般来说,细菌感染白细胞总数升高,病毒感染白细胞总数降低(不绝对)
这是由于细菌侵入机体后,其趋化因子和补体活化产物作用下,使得吞噬细胞入血并向感染部位移行,以起到抗菌作用,使得白细胞总体上升高,并且常以中性粒细胞升高为主。而病毒恰好相反,由于在细胞内复制,引起白细胞死亡,因此导致白细胞总数下降。当然也不绝对,如严重细菌感染时,骨髓抑制,白细胞也可能会下降。


(2)降钙素原和CRP:PCT对细菌检测的敏感性为92.7%,特异度为63.2%;CRP对细菌感染的敏感性为93.7%,特异性为13.2%。
由此可见,细菌感染时,CRP和PCT可能都会升高,PCT对于细菌感染的预测价值高于CRP。


(3)对治疗的反应:细菌感染,通常来说在正确使用抗生素后会有好转,而病毒感染则无效,甚至在滥用抗生素后诱发菌群失调和二重感染。


(4)临床特点:不同的感染部位常常意味着不同的病原体。

如皮肤化脓性感染常见于金黄色葡萄球菌感染,而手足口病为病毒感染,而肺炎和脑炎可以是细菌性也可以是病毒性。其中,脑炎可以通过脑脊液常规、生化、病原鉴别细菌感染还是病毒感染。而肺炎,如果有脓痰、脓胸或肺脓肿等,常意味着细菌感染。


总之,判断是细菌感染还是病毒感染,不能仅凭其中一项,而应该综合分析来判断。以本案例来说,患儿多次查血常规白细胞总数一直不高,CRP仅仅稍高,咳痰以白痰为主,而且给予抗生素治疗临床并没有好转,WBC、CRP和PCT也没有呈现上升的趋势,这些都指向可能是病毒感染,而不是细菌感染。


7.下列关于医学的局限性说法中正确的是(  )


A.医学是对于疾病和治疗来说,总是确切的、无可辩驳的
B.医学总是能准确地诊断某个疾病,而采用统一的、无差别的治疗方法
C.医学是一门循证医学,概率的科学,很多时候并不能给出很确切的答案
D.医生在治疗某个病例时,常常需要边治疗、边评估、边调整,有时候甚至到完全康复了,一些临床问题也仍有存疑
事实上,A医院之所以使用抗生素,也绝非没有依据:

(1)尽管患儿白细胞不高,但中性粒细胞比值一直偏高,甚至高达80%,许多人会以此判断为细菌感染。这种观点源于没有理解细菌感染引起白细胞升高的机制,其实在白细胞总数不高,甚至偏低的时候,去判断白细胞的分类的意义是值得商榷的。
(2)军团菌IgM抗体阳性;
(3)严重病毒感染时可以混合其他病毒、细菌和支原体等感染;
(4)患儿检出多种病原体阳性,不除外免疫缺陷可能,而免疫缺陷多重感染时常合并细菌感染;
(5)治疗中,患儿病情仍呈进展趋势,医生担心合并细菌感染。


综上所述,笔者倾向于认为,患儿主要为病毒感染,病程长、病情重,有合并细菌感染的风险,推荐只是预防性应用抗生素,而无需使用高级抗生素或者联合应用多种抗生素。


第二个重要的问题,患儿是哪一种病毒感染?
患儿起病之初,便以高热为主,伴有咳嗽逐渐加重,并出现气促、喘息,伴全身中毒症状;早期缺乏肺部体征,表现类似感冒,随后逐渐出现湿罗音和喘鸣音,伴鼻翼煽动,三凹征明显,心率增快,烦躁不安,易激惹;血腺病毒IgM阳性;早期影像学正常,随后表现为散在炎症,逐渐发展为肺部实变影。

可以说,无论是起病特点、症状和体征,还是影像学和病原学都完全符合腺病毒肺炎的诊断。随后,我院的咽拭子、肺泡灌洗液的PCR检查都证实为腺病毒肺炎。


8.下列关于腺病毒的说法中正确的是(  )


A.腺病毒至少有90个基因型,分为A-G共7个亚属
B.腺病毒为呼吸道感染的常见病毒,可以导致眼结膜炎、喉炎、支气管炎、肺炎
C.腺病毒也可以导致膀胱炎、胃肠炎和脑炎
D.重症肺炎以3型及7型多见,HAdV-7B型是2019年我国南方发病地区主要流行株


9.关于腺病毒的流行病学说法中正确的是(  )


A.人腺病毒感染潜伏期一般为2~21天,平均3~8天
B.潜伏期末至发病急性期传染性最强
C.无症状的隐性感染者也可能是传染源
D.传播途径包括飞沫、接触和粪口传播
E.腺病毒好发于6个月~5岁,尤其是2岁以下儿童


腺病毒肺炎可以混合感染其他病原体,加重病情,增加死亡风险,更容易导致后遗症。但是,值得一提的是《儿童腺病毒肺炎诊疗规范(2019年版)》特别指出,“腺病毒肺炎出现混合感染,多见于发病7天以后,因此发病初期少见,即使有白细胞和CRP轻度升高,也不推荐在肺炎初期即使用高级广谱抗生素,这不仅对原发病治疗无益,且容易继发后期混合感染,尤其是耐药细菌和侵袭性真菌感染,加重治疗难度并影响预后。”


那么,问题来了,检出多种病毒阳性是合并感染吗?需要同时治疗吗?


患儿的血液和咽拭子,检出6种病毒,真的是存在这6种病毒同时感染吗?
  • 首先,EB病毒和巨细胞病毒的人群感染率很高,甚至可以终身感染,多数不致病,检出这2种病毒并不奇怪,况且现有研究对这2种病毒的现症感染的诊断极为严格;


  • 其次,严重腺病毒肺炎时,常会有机体免疫紊乱,此时抗体检测可能会出现假阳性;


  • 再次,在既往健康、无免疫缺陷或不全(如早产儿)的患者中,诊断混合型感染的时侯应该慎重;


  • 最后,如果判定为先后感染或其中一种合并感染,需要有充分的证据。


本案例中,阿翔虽然营养不好,但是平素身体健康,生病不多,提示先天性免疫缺陷的可能性不高。本次感染,检出8种病原体,除了腺病毒外,其他病原体感染的可能性值得探讨。


如果无法判断是否存在多种病毒感染的情况下,能否经验性抗病毒治疗呢?


有些人可能会抱着“宁可错杀,也不放过”的心理。事实上,目前的抗病毒药物中,广泛使用的利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦对抗病毒的疗效均不确切。目前,除了乙肝病毒、肝炎病毒的抗病毒疗效确切之外,其他多数病毒感染的抗病毒治疗的疗效均不确切。

对于巨细胞病毒和EB病毒现症感染,诊断标准苛刻,抗病毒指征严格,常常需要有很多证据来证明才会使用抗病毒药(多用于婴幼儿和有免疫缺陷/抑制者,或器官移植,或多器官感染证据,或噬血细胞综合征等)

而腺病毒、单纯疱疹病毒和细小病毒的抗病毒治疗均疗效不确切。因此,本案例中,患儿抗病毒治疗可能不会获益,反而可能加重肝肾负担和免疫紊乱的风险。


10.下列属于腺病毒肺炎的并发症的是(  )


A.呼吸衰竭
B.急性呼吸窘迫综合征
C.中毒性脑病或脑炎
D.脓毒症
E.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

分析了对症治疗和对因治疗,还有很重要的一方面,就是合并症/并发症的治疗。其中,阿翔来诊时烦躁不安、激惹,引起了医生的重视。在给予吸氧和雾化时,阿翔很抗拒(用手扯开、哭闹),而不吸氧和其他治疗时,他能安静躺着(但血氧饱和度不稳定)

那么,究竟是被宠坏而任性娇气,还是身体不适而烦躁不安呢?


患儿父母都是土生土长的广州人(这种情况通常意味着土豪),而孩子通常是十分受宠的,容易因为娇气、任性而不肯配合治疗。而如果不考虑性格原因,有时候容易让医生误判为激惹、烦躁不安,需要仔细鉴别。

但是,阿翔的妈妈告诉我,阿翔是双胞胎之一,他们还有一个姐姐。阿翔的妈妈还说,她这几年生了这三个孩子,都是在家带娃,逐渐变成家庭主妇,家庭重担自然落在了阿翔父亲身上。阿翔父亲有一次烫伤,导致脸、颈部和上肢多处疤痕,没有了正式工作,平时也只能靠打点零工(电工)补贴家用。而一家人的生活(包括2个老人,一家7口),全部依赖于其中一套拆迁房的租赁,日子不可谓不拮据。


阿翔一家其实过得比较清贫,阿翔母亲说孩子从小也相对懂事。因此,我们可以初步判断,阿翔这次不肯配合治疗,并不是因为娇气、任性,而更是可能身体有不适。这种判断在后来得到验证,肺炎好转后,患儿神经系统症状消失,是个乖巧的娃儿。


有神经系统受累时,常常提示重症肺炎,特别是腺病毒B组7型引起的肺炎。偶有报道,脑膜炎和脑炎与腺病毒感染相关;严重病例,可以并发中毒性脑病。中毒性脑病,常表现为一般情况差、精神萎靡,或嗜睡、易激惹,有时烦躁与萎靡相交替,重症出现惊厥及昏迷。本病是重症肺炎的严重并发症,进展极快,可在短时间内导致颅内压升高、心跳呼吸暂停,需要警惕和及时识别。


患儿有嗜睡、易激惹,有时烦躁与萎靡交替;体格检查没有脑膜刺激征,生理反射存在,病理反射阴性。鉴于突出的神经系统症状,我们给患儿做了腰椎穿刺术和头颅MR,初步排除了颅内感染和脑病。

图二:患儿出院前复查的胸部CT示:双肺肺炎较前好转,现双肺透亮度不均,考虑并小气道病变;右肺上、下叶支气管及左肺下叶前基底段支气管稍扩张。


阿翔还一度病情加重,转至重症监护室(ICU)及行支气管镜检查及肺泡灌洗术,在对症支持治疗后病情逐渐好转出院。留下了闭塞性支气管炎的后遗症,需要长期的康复和随访。

后记:医学是一门概率科学,具有不确定性。生与死,只有概率,没有定数。同样的方法、同样的药物,有人转危为安,有人却坠入悬崖,这就是生命的复杂性和医学的风险性。此处,我们不是为了批评某种做法,而是想说其实很多时候医生也很难抉择。动态观察、动态评估是灵丹妙药,治疗—评估—再治疗—再评估,有时候才是最好的良方。也许,医生是一个最不应该出错的职业,但又是一个不可能不出错的职业。(作者:儿科蜡笔小新;供稿:医学界儿科频道;ID:yxj-erke

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