深圳大学在结核诊断标志和发病机制研究领域取得系列进展

MEMS MEMS 2020-06-03

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病,目前仍然是全球十大死因之一。尽管现有药物已经能治愈超过90%药物敏感性结核菌感染引起的结核病,但由于治疗方案疗程长(6-9个月),病人依从性差和药物毒副作用等原因,仍有(3-9%)结核病在完成疗程后复发。目前结核防治的难题在于:(1)缺少快速有效的诊断方法;(2)发病机制不明确,无有效的保护性疫苗。陈心春教授团队长期致力于结核病诊断标志和发病机制的研究。近期取得了一系列的进展。



陈心春教授团队首次将蛋白芯片检测技术应用于结核病诊断。研究中采用前瞻性研究方法,纳入160份的临床病例,通过蛋白芯片检测技术同时检测了结核菌多肽刺激后的培养上清中640种蛋白。筛选出16个结核病人特异性表达的蛋白,并且订制基于16个蛋白的小芯片。进一步,利用16个蛋白的小芯片检测了近500份临床病例,并且对检测结果进行不同深度的学习算法。经过两轮筛选,最后筛选出8个蛋白(I-TAC、I-309、MIG、颗粒溶素、FAP、MEP1B、Furin和LYVE-1)作为最后的蛋白标志物。基于上述8个蛋白相关指标的建立随机森林算法(random forest algorithm,RF)模型,可有效区分结核病患者(TB)与健康对照者(HC)、结核菌潜伏感染者(LTBI)和非结核性肺炎患者(PN)。为了进一步验证基于8个蛋白的RF模型临床应用的可行性,研究人员前瞻性纳入102例病例(predict cohort),其中结核病患者32例,非结核患者80例,发现基于8个蛋白的RF模型用于诊断结核病灵敏度和特异性准确性分别为75%和84%,比传统的痰涂片检测提高了将近5倍。本研究有望为结核病早期、快速、准确的临床诊断提供新方法。大大提高了肺结核早期诊断的成功性,具备了极高的临床应用价值!这一成果已经发表在国际知名期刊《Thorax》(一区,TOP),国家感染性疾病临床医学研究中心杨倩婷博士为本文第一作者,陈心春教授为本文共同通讯作者,深圳大学为通讯作者单位。


论文链接:

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/03/22/thoraxjnl-2018-213021.long


通过利用单细胞测序技术,分析了健康人群、潜伏感染人群和结核发病人群外周血6万多个单细胞转录组,重新定义和分析了外周血的免疫细胞亚群并发现了一系列新的标志用于区分细胞亚群。同时,作者发现了一个NK细胞亚群与结核病发病机制密切相关,这个NK细胞亚群高表达GZMB、CD7,并且在健康人群、潜伏感染人群和结核病人中比例逐步降低。进一步在临床大样本的验证中,发现这群细胞与结核的转归密切相关,在经过3个月以上的抗结核治疗后,这群细胞逐步地恢复到健康人的水平。深入比较健康人群和结核病人外周血NK细胞亚群基因表达的差异,发现结核患者中NK细胞高表达与细胞死亡相关的基因,印证了结核菌感染诱导这群细胞的死亡,进而导致结核病的发生。相关结果以“Single-cell transcriptomics of blood reveals a natural killer cell subset depletion in tuberculosis”发表于《EBioMedicine》(一区,Top)。医学部助理教授蔡毅、汪业军博士和联合培养博士生代友超为本文共同一作,陈心春教授为唯一通讯作者。深圳大学为第一署名单位。


论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102686


与免疫正常的人群比较,HIV患者由于免疫缺陷无法有效控制感染的结核菌,结核病发生的风险增加30倍。因此,研究人员通过比较HIV阳性和阴性患者巨噬细胞表型和抗结核免疫功能差别,以期利用HIV合并结核感染这个临床“模型”发现调控巨噬细胞抗结核免疫的关键基因。研究者通过临床数据发现,HIV感染者红细胞自身抗体阳性率(DAT阳性)高达10.5%。DAT阳性的HIV感染者结核病(TB)发生风险显著增加。研究人员进一步发现巨噬细胞对DAT阳性HIV感染者来源的RBC吞噬率显著高于健康对照者和DAT阴性HIV感染者来源的RBC。结核菌的感染或者来源于HIV患者巨噬细胞通过噬红细胞作用均可诱导HO-1的表达,抑制巨噬细胞自噬发生,最终增加胞内结核菌的存活。该研究为HIV感染,尤其是伴有正常数量CD4 T细胞的早期感染,通过损坏巨噬细胞抗结核活性进而增加TB易感性提供新的理论依据。本研究以题为“Autoantibody-Mediated Erythrophagocytosis Increases Tuberculosis Susceptibility in HIV Patients”发表于微生物研究领域权威杂志《mBio》。该工作由深圳大学、广州医科大学附属广州第八人民医院等单位共同完成。陈心春教授为共同通讯作者,联合培养博士生代友超和医学部助理教授蔡毅博士为共同第一作者。


论文链接:

https://mbio.asm.org/content/11/1/e03246-19.long


上述研究得到了国家传染病科技重大专项计划、国家基金委、广东省重点实验室和深圳市科创委、发改委的资助。


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联系人:赵婷婷
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