王晓东:大道无形,不要给科学家任何预定目标 | 遇见

研发客 2016-05-30



编者按


在刚刚结束的第八届药物信息协会(DIA)中国年会上,北京生命科学研究所创始人兼所长、百济神州公司共同创始人王晓东院士做了题为《中国创新之路》的主题科学报告。王晓东一位专程从美国回来参会的同学告诉我,王院士曾在北师大讲过数年课,无怪乎听王院士的报告,感觉他那准确清晰的讲解语言,就像听老师上课一样亲切。


会后,《研发客》与王院士进行了交流。为了再现当天与王院士对话的全过程,我把访谈录音完整整理出来,甚至保留了他原话中用英文表达的部分,经他确认。我们还将王院士的大会主旨报告全文附于文后,以飨读者。


 

记者 | 毛冬蕾

嘉宾 | 北京生命科学研究所创始人兼所长、百济神州公司创始人 王晓东

特邀文字编辑|《美中药源》副主编 王守业



问:王院士,您好!在您今天的报告(编者注:第八届DIA中国年会主旨演讲)中,并未谈及太多百济神州(下称百济)。因此,我想问几个与这家企业有关的问题。今年2月3日,百济首次在纳斯达克证券交易所公开募股(IPO)价格,在纳斯达克上市后,贵公司发生哪些变化?目前发展重点方向是什么?

 

王晓东:上市以后,百济很重要一点工作,要把全球Ⅲ期临床研究开展起来,需要在全球组建团队。公司的重点是建设全球Ⅲ期临床试验的能力。最主要是引进人才。

 

中国人做全球创新药研发,我打个不恰当的比喻,就像看过猪跑,没吃过猪肉。这条路我们必须走,不走过一回,肯定不知个中滋味。当然,过程中会遇到很多磕磕绊绊。

 

纳斯达克上市以后,业界建立了对百济的信誉度,我们得到国际资本和金融市场的认可,获得更好的后续资金投入研发。如果在美国开展Ⅲ期临床研究,在当地组建团队,是非常昂贵的,没有强大的经济后盾,我们不可能往前。


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问:上市以后您的工作重点是什么?您和百济共同奠基人首席执行官John Oyler(欧雷强)如何分工协作?

 

王晓东:我的工作重点没有太多变化。我并不是公司的雇员,我只是公司的顾问,我是百济其中之一的主要持股人,但并不参与公司具体运作。我在公司的角色是,他们需要我的时候,我会站出来,比如融资,对百济主要人员的招聘,找人。另外,最关键一点是,我为百济的science(编者译:科学决策)把关,这一点也是百济之所以在今天快速发展的原因。我们所有的决策,必须是基于科学的。

 

所谓science,就是决策要有evidence(编者译:证据实证)。如果没有evidence,必须得在逻辑上makes sense(编者译:言之有理)。在公司里,我不管你是谁,不能说我懂你不懂,如果我不懂,你必须解释。如果我解释你也听不懂,那这就不对了。这样也减少了公司走弯路。因为我们是创业公司,CEO John Oyler有众多事情要处理,但如果公司的人觉得某一件事特别的紧急,他也可以先找我推动。

 

问:百济的PD-1单抗(BGB-A317)和PARP抑制剂(BGB-290)的联合用药正在开展Ⅰ期临床试验。由于百济自己的研发管线的有限性,贵公司有无计划和别的公司合作试验BGB-A317和其他抗癌药的联合用药?

 

王晓东:这两个联合用药在澳洲已经开展I期临床试验,正在摸索剂量。百济在研的4个品种的早期临床试验都已看到疗效。因为很广谱,要看到底在哪一种疾病里有更好的疗效,同时要摸索剂量。另外,据我所了解:百济的PD-1单抗药是第一个、也是目前唯一的一个中国开发并在中国本地制造的、获准在美国开始临床试验的生物大分子药物。


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百济神州2015年及近期业务亮点


临床项目:截至2016年3月25日,共有超过400名患者在我们的四个临床项目(包括联合用药试验)中接受了治疗。


BGB-3111,是一种有效且具有高度选择性的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂,在2015年美国血液学会(ASH)年会上发表的口头报告中,公布了其在晚期B细胞恶性肿瘤患者中的初步临床数据。


在澳大利亚、新西兰、韩国和美国继续扩大BGB-3111全球临床的剂量扩展试验。


在患有慢性淋巴细胞白血病和其他B细胞恶性肿瘤的患者中进行BGB-3111与抗CD20抗体obinutuzumab联合用药研究。


2016年2月获得CFDA的临床试验批件,准许BGB-3111在中国开启所有阶段临床试验。


截至2016年3月25日,在单一疗法和联合用药研究中,总共有超过100名患者采用BGB-3111进行治疗。


BGB-A317,一种免疫检查点PD-1抑制剂的人源化单克隆抗体在复发或难治实体瘤患者中开始剂量递增试验。


获得了美国FDA的美国试验用新药申请(IND)许可。


开始BGB-A317与BGB-290联合用药研究。BGB-290是一种用于治疗乳腺癌易感基因(BRCA)突变、同源重组缺陷或错配修复缺陷型癌症(包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌,以及铂类敏感卵巢癌)的PARP抑制剂。


截至2016年3月25日,在单一用药和联合用药研究中,总共有超过100名患者采用BGB-A317进行了治疗。


BGB-290,一种高度有效和选择性的PARP抑制剂,在2015年11月举行的2015 AACR-NCI-EORTC会议口头报告上展示了临床I期数据。


在澳大利亚完成了临床I期试验的剂量递增阶段,目前正在进行临床I期试验的剂量扩展阶段。


2016年2月开始了BGB-290与BGB-A317联合用药研究。


截至2016年3月25日,在单一用药和联合用药研究中,总共有超过50名患者采用BGB-290进行了治疗。


BGB-283,一种针对BRAF和RAS突变型肿瘤的新型RAF二聚体抑制剂,在澳大利亚和新西兰完成了BGB-283作为单一疗法在32名患有B-RAF突变或RAS-MAPK路径中其他突变型肿瘤患者中的剂量递增试验。


在澳大利亚和新西兰患有BRAF突变和/或PAPK通路突变的实体瘤(包括甲状腺癌、结肠直肠癌、非小细胞性肺癌和其他非V600E BRAF突变癌以及KRAS/NRAS突变子宫内膜癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和其他KRAS/NRAS突变癌)患者中,启动并持续开展了临床I期的剂量扩展试验。


获得CFDA的临床批件,在中国开始了剂量递增和剂量扩展试验。截至2016年3月25日,总共有超过150名患者采用BGB-283进行了治疗。

(由百济神州媒体部提供)



问:早期时候,百济的研发管线并不是那么顺畅,最近加盟百济的李季博士作为百济商务部(BD)的负责人,是否意味着未来百济在引进项目上有新的动作?

 

王晓东:就像很多公司一样,百济下一步的发展,需要和其他公司在合适机会的时候合作。包括引进和引出。未来,百济在中国所有开发环节完全走顺了,我们不妨通过BD跟别人合作,通过这种方式尽快把国外新药引进到中国来,我们一定会考虑这样的策略。

 

百济目前还没有考虑单单引进某个项目单独在中国地区的开发,因为我们自己的管线还吃不下,现在临床前在研品种已经达到10多个。将来走顺了以后,也许有机会考虑引进项目。

百济近期团队及人才发展

强化了执行管理团队,任命梁恒(Howard Liang)博士为首席财务官兼首席战略官。

任命Ibrutinib的前临床开发负责人Eric Hedrick为过渡首席医学官。

任命李季博士作为全球业务发展负责人。

Jedd D. Wolchok博士加入了公司科学顾问委员会。

向德国默克公司回购了BGB-290的在中国境外的权益。

在中国苏州开始生产设施的建设,并在工艺开发和生产领域雇佣了关键人员。

在美国、澳大利亚和台湾地区设立了营运办公室。

(由百济媒体部提供)



问:作为百济的奠基人,在您心目中,百济的未来是什么样的?很多人将百济比作中国未来的基因泰克,您认同吗?

 

王晓东:对于百济的未来,我想总结两句话,这也是我当时在纳斯达克敲钟的时候说过的:我们百济要给中国人做最好的抗癌药,我们百济要作为中国人给全世界最好的抗癌药。这就是我们的愿景。

 

是否比作中国基因泰克,我认为百济跟他们比,还有很长的路要走。基因泰克的科学很强,有像血管生成素这样的原始创新。百济需要学习包括基因泰克在内的国际领先药企,做出真正原创新药。

百济未来里程碑事件

BGB-3111(BTK抑制剂)

• 2016年上半年开展与BGB-A317联合用药临床试验。

•在2016年医疗会议上发布剂量递增和剂量扩展试验的更新数据。

•在2016年或2017年医疗会议上发布联合用药的数据。

• 2016年在中国开始进行小型的剂量递增临床试验,之后开展注册试验。

•正在等待监管机构的反馈,2016年将开展全球注册试验项目。

BGB-A317(PD-1 抗体)

•在2016年医疗会议上发布剂量递增数据。

•在2016年启动联合用药试验。

•在2016或2017年医疗会议上发布联合用药试验的数据。

BGB-290(PARP抑制剂)

•在2016年医疗会议上发布剂量递增试验的更新数据。

•在2016年或2017年医疗会议上发布与BGB-A317联合用药的试验数据。

BGB-283(RAF二聚体抑制剂)

•在2016年4月17日的美国癌症研究协会年会上,以口头报告形式发布初步临床数据。

(由百济媒体部提供)


问:在您的报告中介绍了北京生命科学研究所的理念和目标,该研究所和企业界有无合作?如有,能否介绍几项有影响的重要合作?

 

王晓东:北生所与企业界的合作,目前还没有可以对外公开的信息。就像我今天讲的,北生所希望能做一些truly first-in-class(编者译:真正的原研,百分百第一个)的东西,这些科学发现是一些未来可以拿到社会上衔接的需求。

 

问:请教一个与您当年研究有关的问题:您当时因为研究细胞凋亡当选美国科学院院士,这个研究和癌症治疗的相关性主要在哪里,这些年以来您和您的公司以及全球其他科学家在这方面研究上有没取得新的进展?

 

王晓东:这个问题问的非常好。这反映了药物开发非常有意思的历程,它不是一条直线。如果我们往后看,事后诸葛亮是很清楚的。


最近几个月,一种叫BCL-2抑制剂获批上市,BCL-2是阻碍凋亡的。这个项目从一开始1997年立项时,Abbvie(艾伯维公司)就找到我参与。他们启动这个项目时,想根据该靶点做药,而且通过蛋白质相互作用来做药。当时很多人认为不可能。他们问我,愿不愿意跟他们合作。当时有3000万美元给我的实验室,也可以给一个小公司。


我说我不感兴趣,我作为一个年轻的科学家,我对科学感兴趣,我要对我的科学继续研究下去。所以最后这3000万美元给了那家小公司,我作为顾问加入。但为什么这么长时间才做出来,因为从技术上它是全新蛋白互作,通过抑制来做新药,而不是一个抑制酶活性,这项研究本身就需要很长时间。


这个家族有好几个蛋白,它是要特异还是广谱?当时没有那么多的科学发现加以指导。所以一开始做了一个广谱,然而,广谱一上人体试验,发现它杀血小板,血小板也可以凋亡,它也促进血小板凋亡,最后它的剂量就没法上去。剂量上不去,疗效也上不去,结果反过来又做特异的。


在这个过程中,公司发生了很多变化。最后连设计这个药的科学家也从Abbvie走了,Abbvie后来又和罗氏联合开发这个药,罗氏获得了部分权益,做到现在。从1997年开始到2016年,该药才刚刚被批准,现在大家一看,这个药太好了,会有更多人跟进。


另外,跟我的研究更直接有关的,我们叫它smac-mimetics。发现有一个四个氨基酸的肽段,可以直接把抑制细胞凋亡的物质直接结合诱导蛋白降解,它是催化性药物,很多公司都在跟进。但做了很长时间,也是临床效果看不出来。


今天早上我看到个新闻,smac-mimetics也许在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤那里有效,而为什么在那里有效,其实也不清楚。从我研究凋亡的这个角度,其实和癌症治疗确实有关系,尤其是抑制凋亡的BCL-2药物,虽然我不是直接做出了这个药,但这个药的工作原理一部分是从我的实验室出来的,我也作为顾问参与了这个项目。它之所以花这么长时间,在我看来,还是生物学机理在整体动物上与人体中不清楚。


在基础研究领域,中国将来要在新药创新上有所作为,基础研究和临床研究都要有。这两个例子都不是单例,包括PD-1,这么好的药,为什么以前没有人去做,这是因为我们对科学仍然知之甚少。我今天报告里反复提到基础研究跟临床研究转化的衔接,我们存在巨大的鸿沟,而且这个衔接要反复的来,不是one-way street(编者译:单向)


(扩展阅读:免疫肿瘤药的三大梯队|正见

 

问:您今天的报告里,我非常欣赏您提到对北生所的科学家不要有预设的目标,在5年内都不要问他们做什么,而是给他们最大的资金保障。您为这个研究所创造了一个非常自由的学术氛围。

 

王晓东:这是一个最为核心和基础的理念,老子讲“大道无形”,你要尊重每一个人,千万不要认为你比别人聪明,每一个人想法不一,你要尊重别人的想法,求同存异,让大家做一件有意义的事情。


如果氛围足够宽松,大家自然而然会去做。科学发现需要灵感,需要很多因素,就像艺术家一样,要把各个因素交织在一起,才可能迸发出灵感的火花,各中的艰苦有目共睹,中间的途径连科学家自己都看不清。所以预设目标和途径会没有意义。


北生所是一个大道无形的地方,就是要做原创的科学。大家理念一致,我只是在寻求共识。如果大家是整体意志,即便我作为所长,也完全不需要用力去推动,大家自然而然会做事。因此,我作为在北生所的刚需不多。



冬蕾摄影


百济就在北生所对面,两家共用一个饭堂。但做企业不同,做百济的挑战对我来说是巨大的,这是创业,是股份制。最艰难的时候,当年我们还拖欠CRO款项,但最终大家同舟共济渡过资金和技术难关,我想很多创业者都经历过。

 

问:您在科学家和企业家之间的两种角色转化,哪一个更自如一些?

 

王晓东:这一点是我最近才感悟到的。我如果不做企业,不去创业,我永远会这山看着那山高。我也有一点梦想,做企业,让自己的人生经历很宝贵的财富。做了企业一段时间以后,我自己非常清楚,让我内心炽热的是什么——依然是基础研究,依然是科学发现,因为这是中国药物创新的真正源头。学术有专攻,很多人能做好新药研发后面的事情,而我专注做前面的事会比别人做的更好一点。我想,这是一名科学家天生的内在本质。


DIA年会主旨演讲





中国新药创新之路

报告人:北京生命科学研究所所长、百济神州创始人王晓东院士

报告时间:5月16日第八届DIA中国年会

报告速记整理由DIA中国提供,北京生命科学研究所常务副所长黄嵩博士编辑



感谢(第八届DIA中国年会主席)劲松博士的介绍。我今天一方面非常激动和荣幸能够来参加第八届DIA中国年会,同时我也感到非常紧张,因为我以前没有参加过这样的会议。在法规创新这样一个主题上,我作为一个学术界的人士,能给大家贡献什么,确实让我费了很多的心机。


新药研发三大支柱,Know How更重要


我想,最终我还是回归我的老本行,讲一讲学术界发生的事情。尤其在过去几年,在中国,在学术界、在生命科学领域真正的、革命性发现。这样的发现,在制药法规变革大环境下,在中国“万众创新”的鼓舞下,我们是不是真的、第一次有这种可能,在中国研发出对全人类有很大贡献的药物。


大家都知道,做新药研发需要三个支柱。并不是说我对它们有很深理解,只是我很喜欢这样的表达方式。新药研发是复杂的、系统性工程,需要一个专业团队,需要社会各界,包括政府、产业界、病人携手在一起,才能把这件事情做好。我想用三个支柱来说明新药研发的过程,我们如何利用这样的支撑去开发全新的、满足社会需求的新药,尤其在中国。


任何一个新药的研发,离不开这三个重要支柱,其中一个是钱,就是投资,刚才劲松也提到。之所以今天有机会到这里讲演,可能跟我们今年年初发生的一件事情有点关系。那就是我参与创建的百济神州公司,今年2月在美国纳斯达克上市,募集了将近1.7亿美元。可以说,这件事体现了一家在中国本土创建的公司,离产品上市还有很远的时候得到了国际金融界的认可。


很多人都问我,1亿美元是不是很多,我们都知道,要开展全球Ⅲ期临床试验,1亿美元并不多,而且非常不够。所以,对新药研发界,金融投资界是一个非常重要的因素。


第二,如何把新药研发各个环节,从筛选、药化、CMC的生产、毒理、最终到临床试验,一系列的工作,以合理的方式组织在一起,这在中国是一个非常新兴的工业。随着许多海归人士回国,新药研发越来越成为一个可能的现实,尤其在以药明康德为代表的CRO支持和推动下,新药研发团体越来越走向成熟,成为重要的角色。


刚才大家提到最近法规的改革,其中中国允许CMO的政策发展,对我们这种初创的生物技术公司而言,这一政策是非常重要的支点。有了政策法规的完善,对立足于中国的做原创药的生物科技公司是一个极大的推动。


最后,也是我接下来要用最多数时间讲的。虽然你有了钱,虽然你有了各个制药环节知道该怎么做,还有政策法规推动,我们还是需要一种真正的做法,来支撑我们的新药开发。


5年内不问科学家做什么,想做什么就做什么


我们必须知道疾病(我们还不了解的疾病),它的发病机制到底是什么,它的病理学是什么,生物学机制又是什么。这一点就回到了我们科学家,包括我个人,在北京生命科学研究所做的非常基础的研究。这些基础研究,为大家提供更多的药物靶点和对机制的了解,以及药物开发的指导。


现在,我想用一个具体例子跟大家分享一下,基础研究对于中国将来开发出全球药物,它的意义是什么。



冬蕾摄影


我想先介绍一下北京生命科学研究所。它成立于2003年底,这个研究所和其他国内研究所有一点点不同。我们最大的不同在于,这是一家以人为本的研究所,我们对所有的科学家没有一个具体的研究预设目标。


北京生命科学研究所的研究范围非常广,对科学家也没有任何预设的研究目标,我们只是给了一个非常粗线条的定义。我们希望在北京生命科学研究所研究的问题,是以生命机理现象来开展的研究。


北京生命科学研究所是由科技部和北京市共同支持,支持方式也是从国际上公开透明的招聘科学家,我们请到研究所来。我们给这些科学家一个5年稳定的支持,5年之内并不问他们要做什么,他们想做什么就做什么,而且我们提供稳定的支持,包括技术方面的支持和人力资源方面的支持。


我们希望在北京生命科学研究所,能做最尖端的科学。北生所运行到今天已有12年,在12年里,虽然我们没有预设的研究目标,这个过程是不是有原创性的科学出现,我后面用一个例子来给大家讲一下这个科学的发现。


这个例子是北生所三个重要的互相依托的理念。有了这样原创性的基础科研发现以后,我们同时建立了转化研究的能力,即让原创性的基础性发现,转化到药物研发过程中。这个门槛可以大大降低。这样的话,使我们这些只懂基础研究的科学家,在发现基础研究机理方面以后,在研究所通过这一转化途径,达到社会可以接受的地步。


为了践行这些理念,我们在所里有筛选,有三十几万的化合物库,我们有药物化学,有七十多人做化学,我们有人源化的抗体库,同时还有计算机辅助设计,能根据结构生物学,增强小分子设计能力。




有了这样的能力,并不是说我们真正就可以做药,只是说如果有了基础科研发现,就可以把你的发现变成也许是临床需求上可接受的一个小分子,一个抗体或是一个医疗仪器。


我现在用后边一半的时间具体讲一下北生所的一个发现。在2012年,由李文辉实验室发现了乙型肝炎和丁型肝炎感染人的干细胞受体,这个发现还是挺有意思的故事,一些很关键细节我也想跟大家分享一下。


一个基础研究案例,对创新意味什么


李文辉博士2007年回国,他原来在哈佛医学院一个研究HIV的实验室,他的博士学位在北京协和医学院获得,研究生涯一直研究病毒学,他的博士后工作主要集中在HIV。


李文辉博士到了北生所以后,我对他说:“你到了北生所,知道我们每个人来的时候是5年合同,5年之内你做什么我们是不问的。”他说,他可以做一些自己熟悉的东西,关于HIV和其他病毒生物学研究。但他说他同时想做另外一件事儿,就是HBV和HDV在肝细胞上的受损。他跟我说,这个问题困扰了乙肝病毒领域很多年,是这个研究领域的一个瓶颈。因为,不知道乙肝病毒怎么进入细胞,所以对研究乙肝而言没有细胞器,没有真正的动物模型。因为乙肝病毒并不感染小鼠、猴子这类动物。


乙肝在中国,甚至包括全世界,尤其是“一带一路”这样的区域,发病率非常高。如果乙肝和丁肝共同感染,这个病人表现就会更差。对于丁肝,我们知道就更少,它是乙肝的卫星病毒,它自己依赖于乙肝病毒共感染而生存,目前针对丁肝没有任何治疗方法。




李文辉博士想研究这个困扰学术领域很久的问题。这个问题之所以长时间困扰大家,是因为它非常棘手。大家可以想象,它没有动物模型研究,所谓的细胞模型只能是人的原代培养的干细胞。人的原代培养干细胞,在他刚开始开展研究时,人原代培养干细胞,第一来源没有保证,第二实验的中间可重复性也有很大问题。


当他开始研究时,他就联想到,在中国上世纪80年代的一个发现。那就是,人的乙肝病毒可以感染一种在东南亚特有的灵长类动物叫树鼩,这个病毒可以感染树鼩,但这种感染会很快被清除,就是只是急性感染,能够急性感染说明其受体是存在的。所以要想研究乙肝,李文辉就必须在研究所养树鼩。



树鼩(学名:Tupaia belangeri),树鼩科树鼩属的小动物。分布在东南亚各国。树鼩是一种介于食虫目和灵长目之间的动物,它的新陈代谢远比犬、鼠等动物更接近于人。


于是,我们在研究所开辟了一个专门养树鼩的地方。李博士通过感染树鼩,通过原代培养把树居干细胞拿来原代培养,以建立急性感染的检测系统。后来,他就知道,乙肝病毒感染干细胞一个很重要的判断。


李博士用这个部分做干细胞一个亲和,看看病毒怎么样和干细胞有接触。这种手段其实别人也用了很多年,最后没有做出什么工作来,原因在后来,他真正拿到这个受体以后一目了然。


李文辉博士最后用完全崭新的技术,把这个片断里氨基酸换了一个非天然氨基酸,用紫外光照射以后,零距离和其接触的细胞膜蛋白固定上,然后才把它结合蛋白拿下来。


拿下来以后又如何鉴定呢,要想鉴定一个蛋白,大家一般用的是mass spectrometry(质谱测量),通过和现有的基因组信息计算的来对比,但树鼩并不是一种真正的模式动物,它的基因组数据不全。


所以我们又在研究所建立基因组顺序,同时又用生物信息学的办法,把基因组顺序变成蛋白组顺序,通过生物信息学的方法,把树鼩的细胞拿出来,然后原代培养,把这个病毒结合感染肽段用非天然氨基酸取代,零距离的和干细胞铰链,同时把这个结合蛋白拿下来。然后用蛋白质组学的办法把结合的蛋白肽段收集到,完成以后又通过生物信息学的办法比对这个肽段到底相当于树鼩里面哪一个基因。


这一系列过程,虽然我用5分钟给大家讲完了,李文辉实验室却用了5年才把这个系列做完。在这5年期间,他们实验室连乙肝受体的文章一共发表两篇文章,另外还是一篇很小的文章。


在2013年,他们终于发现了与乙肝受体,而且乙肝受体最后发现了以后,其实是肝上面的一个胆酸转运蛋白,同时把乙肝病毒转移到了细胞里面。


每当我跟大家讲这个研究发现的意义时候,经常听到别人说,乙肝现在已不是一个问题了,我们已经有乙肝疫苗。我成长在80年代,那个时候谈乙肝都是色变的,当时没有疫苗,感染非常可怕。


现在有了乙肝疫苗,把绝大多数新的感染去掉了,但还有差不多9000多万人,是以前感染过乙肝,因此还有慢性感染,乙肝病毒不能完全清除。很多这样的病人最终随着年龄的增长演变成肝硬化和肝癌,肝癌在中国和亚洲非常高发。


对于丙肝,令我们非常自豪的一件事儿,就是丙肝能基本治愈,通过几个药连用。但乙肝还没有办法治愈,因为乙肝靶点太少。除疫苗以外,对乙肝治疗现在有干扰素,有核苷酸类似物抑制乙肝复制。乙肝病毒的基因组非常简单,其实基因组里所编码的酶就是复制酶,而且乙肝病人的生活史还有许多未解的问题,因为我们没有真正研究乙肝的系统,现在没有办法把乙肝像丙肝一样治愈和清除


我们需要更多靶点,尤其需要了解乙肝发展过程中的关键环节。它的受体发现让我们对它的研究大大推进了一步。比如,我刚才提到,以前要是讲感染乙肝病毒,细胞系的系统必须是人的原代细胞培养,这样的来源很困难,另外它的可重复性也很有问题。现在,有了这个受体,可以把受体转到癌细胞里,癌细胞可重复乙肝的生活史。这样的话,它可以做成很稳定的细胞株来完成这个事情,做人类遗传学。


老有这种说法,好像乙肝是亚洲人特有的,特别容易得的病,这个事情是不是真的,哪些人是不是真正的易感,有了受体,也有很多人体遗传学的成果慢慢出现了。现在,李文辉实验室用基因编制方法,他知道为什么小鼠不能够感染,它和人的受体到底差了哪几个氨基酸,通过这种基因编辑方法,可以很容易的改正,然后可以做成小鼠的感染模型。


另外,这个受体本身是一个胆酸转运酶,这样可以去研究和解释,很多乙肝病毒感染了以后出现很多症状,黄疸,厌食,因为这个受体本身负责胆酸转运的功能。


可以把它在体外重复乙肝的复制,做大规模药物筛选。同时因为知道了它的受体和进入受体的方式,可以开发这种阻断进入,这样的话除了抑制它第一复制以外,我们可以把它加入更多靶点。同时通过研究乙肝在干细胞的生活史,还会发现更多靶点和阻断方式。


这里我给大家借了李文辉两张幻灯,给大家表示一下他们实验室现在可在体外培养细胞株里感染超过百分之八九十的细胞,感染HBV和感染HDV,HDV的感染在以前从来没有实现的,因为HDV的感染跟HBV的感染必须一起发生。但是它们两个病毒共用一个受体的。现在通过建立这种稳定表达的细胞株有了80%和90%的感染率,简单易行,他们实验室也在开始这种大规模的研究,通过这种研究能够给我们带来希望,带给我们更新的药物靶点。


除了乙肝以外,北生所还有许多这种原创性发现,比如说像黄牛实验室,他们发现了一个和代谢很有关系一个全新靶点的小分子化合物,也成立了一个公司。


我的演讲就讲到这儿,最后我想总结一下。随着中国原始创新越来越多,我们对怎么样制药也变得越来越清晰。随着CRO公司的繁荣,CMO政策的改变,中国研制原创新药的途径也慢慢打通。我们做真正原创新药的时间可能很快就要来临。我就讲到这儿,谢谢大家。


(感谢北京生命科学研究所常务副所长黄嵩在报告确认上提供的大力协助。感谢百济神州边士娟女士,闫小军女士,黄鑫博士和DIA中国谢飞对本次采访提供的帮助。感谢王守业老师和《研发客》全体为王院士的采访提纲提供的想法!)



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